中醫藥預防三陰乳腺癌術后復發轉移的研究現狀

劉寧遠，呂靈艷，萬冬桂

（中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029）

三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種特殊分子亞型，因其雌激素、孕激素及人表皮生長因子3個關鍵受體均為陰性而得名，占乳腺癌總數的近1/5[1]。TNBC具有侵襲性強、發病年齡早、組織學分級較高等特點，1～3年為復發轉移高峰[2]，目前國內外尚未建立TNBC的規范化治療指南，由于激素受體及Her-2陰性，TNBC患者不能從內分泌治療及抗Her-2治療中獲益，一旦發生復發轉移則預后極差，中位生存期僅10個月。因此，TNBC患者完成手術及輔助放化療后至出現復發轉移的時間（簡稱“空窗期”）是改善預后的關鍵。近期研究證實中醫藥在預防TNBC術后復發轉移方面具有一定療效和獨特優勢，現將相關研究成果進行綜述。發生腦、肺、肝、骨等部位的轉移，在預防乳腺癌復發轉移的臨床實踐中應“先安未受邪之地”，以益氣養陰、養血疏肝、溫腎扶陽為治則；乳腺癌術后余毒殘留體內，日久痰毒瘀結致毒性漸變而易旁竄他處，臨床可以“截斷扭轉”為指導思想，以活血化瘀、化痰軟堅、清熱解毒為治則[7]。

1 中醫對TNBC的基本認識

1.1 乳腺癌病因病機

傳統中醫對乳腺癌認識屬乳巖、乳石癰、石榴翻花、乳栗等范疇，其中以“乳巖”病名為多見，首見于宋《婦人大全良方》“若初起，內結小核，或如鱉棋子，不痛，積之歲月漸大，旌巖崩破如熟石榴，或內潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名日乳巖。”中醫學認為本病為本虛標實之證，有研究表明三陰型乳腺癌中虛實夾雜證尤為多見[3]。病機以肝、脾、腎三臟及沖、任二經失調為本，氣郁、痰濁、瘀血、熱毒蘊結乳絡為標。先天稟賦不足、素體肥胖、正氣內虛、陰陽失調是發病基礎[4]，憂怒抑郁、飲食厚味生冷、外感風寒邪氣為發病重要因素，肝、脾二經淤滯繼而產生氣郁、痰濁、瘀血、熱毒等病理產物結于乳絡而成乳巖。

1.2 “治未病”及“截斷扭轉”思想的應用

《素問·四氣調神大論》中“是故圣人不治已病，治未病，不治已亂，治未亂。”其中描述的“治未病”的預防思想，包涵三個方面：未病先防、已病防變、病后防復，其中后兩者正是預防復發、轉移的指導思想[5]。乳腺癌復發轉移的核心病機是正氣虧虛、余毒未清。陸德銘認為：正氣內虛是乳腺癌復發轉移的前提和決定因素，余毒未盡是乳腺癌復發轉移的關鍵，沖任失調、血瘀是重要因素[6]。由于乳腺癌易

2 TNBC術后“空窗期”的中醫治療

2.1 TNBC的“空窗期”

在辨病與辯證結合處方的指導思想下，針對疾病的不同階段，處方思路亦不相同。在乳腺癌的全程管理中，中藥與西醫規范化治療的配合可以起到增強療效、減輕毒副反應、提高患者生活質量、延長患者生存時間、降低復發轉移率等重要作用。

TNBC的“空窗期”指患者經過手段及輔助放化療后至出現復發轉移之前的一段時期，此時患者處于觀察隨訪階段，無針對性治療，即治療上的“空窗期”也可稱為“鞏固期”[8]，90%的 TNBC 復發轉移時間多在術后 1.5～3年[1]，所以這段時間應對患者進行積極干預，預防復發轉移的發生，而非被動觀察隨訪，此時中藥干預應接替西醫規范化治療，發揮主導作用。

目前，國內外尚未建立針對TNBC的規范化治療指南和相應科學有效的預防復發轉移的治療手段[9]。雖然對TNBC實施手術、放化療等標準化綜合治療手段以及采取靶向治療和免疫治療等新的方案取得了一定療效，但由于TNBC的特殊性和復雜性以及基礎研究、臨床應用研究及醫療技術水平的限制，對于如何預防TNBC復發轉移，尚缺乏精準治療策略，一旦發生復發轉移則預后極差，中位生存期不到一年。如何降低TNBC患者復發轉移是目前現代醫學的瓶頸問題。

盡管目前尚缺乏針對TNBC患者空窗期 （鞏固期）證型、病機特點的研究，但部分針對乳腺癌鞏固期患者特點的研究提示：術后患者多見氣虛、血虛、沖任失調等證[10～12]，揭示了乳腺癌這一疾病在鞏固期的普遍特點，其研究模式亦值得參考并進一步拓展。

2.2 TNBC“空窗期”的中醫治療現狀

“空窗期”患者經過手術去除了有形之邪，輔助化療、放療去除無形之邪，由于“驅邪必傷正”，導致空窗期患者表現為本虛標實。該時期患者多見“腰膝酸痛”、“健忘”“潮熱”、“患側上肢麻木”、“體倦乏力”等癥狀。郭莉等[13]將該時期患者歸結為腎虛血瘀證、脾腎兩虛證、肝腎陰虛證、有病無證等4種證型。鄭桂蘭[14]報道采用同期對照試驗方法將術后中藥干預組及對照組進行對比，結果表明干預組年無病生存率高于對照組。現有研究中的干預方法不盡相同，歸納總結主要分為以下4種模式：

2.2.1 特定治法結合辨證論治

TNBC有發病相對年輕、傳變相對迅速的特征，其病理特點以邪實為主，常規的辨證施治抑制TNBC復發及轉移效果并不顯著。針對TNBC獨特的病機，采取特定治法辨病結合辨證。劉敏等[15]認為腫瘤的根本病機是血瘀成塊，所以對破毒解瘀法抑制TNBC術后患者的復發與轉移進行探索，將共40例患者隨機分為解毒破瘀法治療組及辨證施治對照組。辨證組分為肝氣郁結、氣血兩虧、肝腎不足和脾腎不足4型，分別以柴胡疏肝散、補中益氣湯、杞菊地黃湯、腎氣湯合附子理中湯等經典方為主隨癥加減治之。解毒破瘀治療組在辨證論治基礎上加用雷公藤、紅豆杉、干蟾皮、刺猬皮等2～3味藥聯合使用。結果2組患者1年無病生存率（disease free survival，DFS）＞75%，其中加強了解毒散瘀的治療組DFS達100%。龍鑫等[16]認為，TNBC患者經手術、放化療后損傷肝腎，使沖任失調，乳腺及胞宮失養，故經虛血結，較與其他類型乳腺癌相比，TNBC治療上更注重溫腎潛陽，驅散邪毒。藥以淫羊藿為君，佐補骨脂、鹿角霜溫腎陽，補腎精；牡蠣、瓦楞子潛陽軟堅；莪術、瓜蔞祛瘀散結，結果提示，3年DFS達91.6%。

2.2.2 經典方劑或成藥

孫俊超等[17]利用槐耳顆粒配合TNBC術后規范治療，治療組與對照組3年復發轉移率分別為9.62%和33.3%；宋小青等[18]從疏肝理氣解郁著手，同時輔以解毒化瘀、扶正固本、補益肝腎等治則，利用柴胡疏肝散加減聯合術后輔助放、化療對TNBC患者進行術后干預，發現柴胡疏肝散加減方聯合化療治療肝郁型TNBC在提高無病生存率，降低復發轉移率方面明顯優于單純西醫治療。

2.2.3 自擬經驗方

利用自擬經驗方的研究較多，治療思路也多由研究者本人經驗提煉總結得出，各有側重。田華琴等[19]利用乳積方（杭白芍、蜂房、穿山甲、柴胡等）為基礎方辨證加減治療。邢亞峰[20]利用填精補腎方（紅參、白術、淫羊藿、山茱萸、枸杞、熟地、補骨脂、當歸等藥）并隨癥加減，隊列觀察至3年，2組患者第一年復發轉移率無顯著差異，2年及3年復發轉移率實驗組低于對照組。何寧一等[21]認為，放化療造成的消化、造血、免疫等功能紊亂是最終導致病情加重的原因，應用中藥能夠調節內分泌、提高免疫功能可防止疾病的進展。根據臨床經驗自擬慈菇平巖方（山慈菇、黃芪、柴胡、莪術、夏枯草、當歸、白芍、郁金、蛇莓、龍葵、甘草），以扶正固本，化濁散結為治療法則，重視對肝、脾、腎三臟的調節。結果顯示實驗組臨床療效優于對照組。王濤等[22]擬“疏肝益腎方”對42例TNBC進行觀察，治療組給予疏肝益腎方配合化療治療，觀察2組患者治療后癥狀的改善、生活質量及體內自然殺傷細胞變化。結果顯示，治療組患者的生活質量及自然殺傷細胞與治療前比較均有提高

鄭巧等[23]觀察“疏肝益腎方”加減對TNBC患者免疫功能及生活質量的影響。針對TNBC術后患者，予疏肝益腎方加減，同時配合化療。該方以疏肝益腎、破瘀消癥、清熱解毒。以白術、山藥健脾胃；女貞子補肝腎；淫羊藿溫腎陽；黃芪補諸虛不足；柴胡疏肝氣；白芍養肝血；三棱、莪術破血消積；海藻、山慈菇軟堅散結；穿山甲走竄攻堅；蒲公英、紫草、白花蛇舌草清熱解毒。結果提示，疏肝益腎方加減聯合放療、化療可以增強TNBC患者的免疫應答能力及減輕免疫抑制作用，提高患者生活質量，緩解癥狀。張晨等[24]以平郁石乳方聯合AC-T術后輔助化療，該方中以柴胡為君配伍香附疏肝散郁、調暢氣機。瓜蔞、山慈菇清熱解毒散結，百花蛇舌草清熱解毒、增強機體免疫力、抑制腫瘤細胞生長，雞血藤調節氣血經絡。研究結果顯示平郁石乳方可降低術后化療毒副反應并提高生活質量，而無復發生存率無顯著性改善。

2.2.4 膏方

中藥膏方具有安全、方便、價廉、無明顯毒副作用的優點，可改善患者體質、提高患者生活質量，降低復發轉移率。凌文津[25]利用歸脾湯加味（黨參、炒白術、黃芪、歸身、炙甘草、茯神、遠志、棗仁、青木香、龍眼肉、生姜、大棗、五味子、肉蓯蓉、巴戟天）制作膏方，治療組每日早晚各空腹服1次，每次1湯匙，3年無病生存率為81.67%，高于對照組60%。羅莉等[26]應用經驗膏方鳳膏（佛手、郁金、茜草、丹皮、生地黃、益母草及地骨皮等）輔助治療術后TNBC，結果提示該膏方可有效減少患者復發轉移時間。其中，佛手、郁金舒肝解郁；茜草活血解毒；丹皮、生地黃等清熱涼血；益母草等和營柔肝；地骨皮等清虛熱，諸藥共奏滋陰養血、疏肝解郁、寧心安神之功。

3 總結與展望

TNBC并非單一因素所致，具有病機復雜（主要為癌毒侵襲、正氣虧虛、痰凝血瘀和肝氣郁滯）、證型多變的特點。空窗期是決定TNBC患者無病生存期的關鍵時段，直接影響患者預后。現有的臨床應用研究初步確定了中醫藥在預防TNBC術后復發轉移方面的療效，但評價標準不夠客觀統一、組方依據不足。具體的中藥干預的方法、治則、用藥時長也尚無定論。同時，由于研究條件有限，現有研究大多為單中心、小樣本臨床總結，缺乏多中心、大樣本、前瞻性臨床試驗研究支持，因此證據級別較低。

綜上，TNBC特點和復發轉移病機有待進一步探討，更需要大型多中心前瞻性研究來科學驗證中藥預防TNBC復發轉移的臨床療效，解決其復發率高、生存期短的瓶頸問題，為中醫預防TNBC復發轉移提供更高循證證據。

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