輕型顱腦創傷的神經影像學研究進展

羅慧 楊光博 符鋒 孫洪濤 令狐海瑞

[摘要] 輕型顱腦創傷（mTBI）可導致大腦結構或功能改變，表現為局灶性神經、認知或行為功能障礙。目前mTBI的診斷標準是非常有限的、可變的，且多基于主觀的自我報告，因此限制了臨床醫生的準確診斷、治療方案制訂和預后評估等。高級神經影像學技術的發展，使客觀化評估mTBI成為可能。本文將綜述幾項頗有前景的成像技術及其應用，以了解mTBI后的大腦異常改變。這些成像方式包括理解大腦結構和組織結構、監測局部血流、評估微出血、測量腦功能及代謝情況的技術。

[關鍵詞] 輕型顱腦創傷；神經影像學；診斷；大腦結構

[中圖分類號] R651.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（c）-0019-05

[Abstract] Mild traumatic brain injury （mTBI） can lead to changes in brain structure or function， manifested as focal neurological， cognitive or behavioral dysfunction. At present， the diagnostic criteria of mTBI is very limited， variable， and mostly based on subjective self-reporting， which limits the clinician's accurate diagnosis， treatment plan formulation， and prognostic evaluation. The development of advanced neuroimaging has made it possible to objectively evaluate mTBI. This article reviews several promising imaging techniques and their applications to understand abnormal brain changes after mTBI. These imaging modalities include understanding of brain structure and tissue structure， monitoring of local blood flow， assessment techniques for microbleeds， measurement of brain function， and metabolic techniques.

[Key words] Mild traumatic brain injury； Neuroimaging； Diagnosis； Cerebral structure

顱腦創傷（traumatic brain injury，TBI）所有年齡和嚴重程度類型的發病率為47.3/10萬～849/10萬[1]，而輕型顱腦創傷（mTBI）占70%～90%[2]。計算機斷層掃描（CT）和常規磁共振成像（MRI）被用于mTBI檢查時，僅約10%的CT掃描和30%的MRI掃描顯示異常，如硬膜下或蛛網膜下出血[3]。兩者均不能發現mTBI患者最常見的腦損傷——彌漫性軸索損傷[4]，且不能提供與mTBI長期預后相關的準確信息[4]。本文將綜述幾項頗有前景的成像技術及其應用，以了解mTBI后的大腦異常改變。這些成像方式包括理解大腦結構（高分辨率結構MR成像）和組織結構（擴散張量成像）、監測局部血流（動態磁敏度對比MR成像、動脈自旋標記、單光子發射斷層成像）、評估微出血（敏感性加權成像）、測量腦功能（功能性磁共振成像）及代謝情況（正電子發射斷層掃描，磁共振波譜）的技術。

1 高分辨率結構MR成像

基于T1加權像的MRI體積測量功能可以量化大腦結構信息。迄今為止，如SPM和FreeSurfer 7等自動化軟件工具可基于全腦體素對感興趣區域或整個大腦進行重建。大腦體積測量可以在不同項目、群體或個體的縱向進行比較研究。研究證明，體積測量與認知功能有關[5]、且可用于阿爾茨海默病[6]、帕金森病[7]等神經退行性疾病的診斷和預后評估。Lewén等[8]研究發現，小鼠TBI后第1天，撞擊區（皮質頂部）皮層厚度顯著增加，21 d后皮質厚度降低了15%～20%。Fineman等[9]研究顯示，嚙齒動物TBI后17 d，額葉及同側半球枕葉皮層變薄。以上研究結果表明，mTBI急性期皮質水腫引起皮層厚度初始增加，隨后華勒變性和反應性星形細胞增多，慢性期皮質厚度降低。

Merkley等[10]研究證實，兒童（9～16歲）TBI群體在傷后3年，額葉、頂葉、顳葉和枕葉皮質明顯變薄，且證實了記憶功能和皮質厚度之間的相關性。Tremblay等[11]研究進一步表明，皮質厚度下降與年齡、接觸式運動腦震蕩及重復腦震蕩相關，經受腦震蕩和海馬體積之間呈顯著的負相關。TBI后皮質厚底變薄的具體機制目前尚未完全清楚，可能與沃勒變性和星形細胞增生有關[5]。高分辨率結構MR成像可能是評估mTBI后慢性階段的有效手段。然而，本文認為仍需要進一步研究開發此項技術以檢測mTBI后更為急性的腦部結構性變化。

2 敏感度加權成像

敏感性加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）基于不同組織間的磁敏感性差異，使用特殊的梯度回波序列，將相位數據與幅度數據組合，從而提供圖像對比增強。SWI對大腦中的靜脈血、出血和鐵較敏感，故在顯示腦內小靜脈及微出血方面優于常規序列，SWI已被證明是鑒別mTBI所致微出血的有效技術[12]。

Hasiloglu等[13]采用SWI尋找到拳擊手微出血的客觀證據。Helmer等[14]采用了一種新的分析技術（即測量低強度負荷）來檢測冰球運動員賽前、mTBI后72 h、2周和2個月的顱內情況，結果顯示：所有運動員都表現出微出血；男性的微出血量顯著高于女性。此研究中的方法提示，SWI新參數開發研究可有助于發現傳統分析技術尚不能觀察到的微妙變化。Ashwal等[15]研究報道，mTBI患者和兒童TBI患者大腦多部位的微量出血與神經系統預后有關。因此，SWI亦可作為預測TBI后長期神經功能預后的有效工具。

3 功能磁共振成像和和靜息狀態功能磁共振成像

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和靜息狀態功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）通常使用血氧濃度相依對比來偵測大腦中的反應區域。該技術可在受試者執行任務時或當他們處于靜息狀態時評估神經元激活情況[16]。

Koerte等[16]研究報道，mTBI患者的大腦不同區域激活模式有所改變。McAllister等[17]對mTBI患者進行了聽覺—言語和視覺—言語N-back任務測試，發現傷后1個月，mTBI患者在執行中等難度任務時激活區域增多，在任務更加復雜時激活區域減少。McAllister等[18]的另一項隨訪1年的研究顯示，盡管腦震蕩后患者癥狀有所緩解，但患者右額葉表現出較明顯的激活狀態。這些結果表明，即使mTBI后癥狀消失，持續的大腦活動改變仍可顯而易見。Smits等[19]研究發現，mTBI后患有慢性腦震蕩后癥狀患者的N-back任務表現顯著降低，mTBI癥狀的嚴重程度與正常激活通路以外的非典型激活模式相關。這些研究結果提示，受損的大腦區域需要損傷較小或沒有損傷大腦區域的代償。Matthews等[20]對意識喪失與僅意識改變的mTBI患者進行3年隨訪后發現，意識喪失的患者左側額葉激活減少，且該區域的激活改變與所報告的癥狀相關。

靜息狀態下，大腦耗能仍然占身體總耗能的16%。rsfMRI可以檢測靜息狀態下大腦激活情況，各區域相關激活模式可解釋為“網絡”，且有證據表明它們的完整性和強度與行為和認知功能相關[21]。因此，多項研究已開始運用rsfMRI評估TBI預后：爆炸相關的TBI患者及mTBI患者的默認模式網絡（default mode network，DMN）中斷[22]；低波動振幅增加與TBI后慢性軸索損傷的神經認知功能預后更好有關，DMN的節點增加可能為其他大腦區域喪失功能完整性后的補償機制[23]。mTBI的DMN和任務正向網絡連接可能中斷，這可能為患者記憶功能障礙的原因。Stevens等[24]報道，mTBI患者的視覺處理、運動、認知功能相關的功能網絡連接異常。因此，fMRI和rsfMRI在mTBI長期功能缺陷的診斷、預后和治療監測方面有較好的應用前景。

4 動態對比增強磁共振成像

動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）可以對病灶進行增強顯示，檢測腦組織病灶形態學特征，還能通過造影劑的組織濃度時間曲線來動態量化腦血液動力學和局部腦血流量（cerebral blood flow，CBF）[25]。Liu等[26]研究發現：①mTBI士兵多個腦區CBF減小，包括右前中央扣帶回，小腦左半球和左側楔葉；②小腦、右前扣帶CBF的改變和與神經認知功能和癥狀相關。Wei等[27]研究顯示，DCE-MRI可以準確檢測血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性。

5 動脈自旋標記

動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）是MR灌注成像的非侵入性方法，其利用動脈血中水質子作為內源性示蹤劑，待其流入成像層面，即對這種差異進行測量成像[28]。Ge等[29]研究發現，既往有mTBI病史（平均傷后24.6個月）的患者丘腦CBF減少，這與其神經認知預后相關。Kim等[30]研究證實，具有中—重度TBI病史的患者全腦CBF降低，尤以后扣帶回皮質和丘腦部位變化為著。目前對ASL技術改進工作仍在不斷進行使其更好地評估mTBI患者。

6 單光子發射計算機斷層

單光子發射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）利用圍繞患者的γ照相機探頭探測γ光子來確定注入體內的放射性核素分布情況，由此量化局部CBF。由于SPECT使用的放射性藥物成本低、半衰期長、易于在臨床環境中使用，故其可在大多數醫院推廣使用。迄今為止，SPECT對mTBI的慢性階段研究屢有報道，但缺乏急性和亞急性期的研究。一些CT掃描正常的患者在SPECT中表現異常：部分大學橄欖球運動員的額葉、前額葉和顳葉皮質區域CBF降低[31]；大學生足球運動員在mTBI后1周，與認知功能有關的背部中央皮質和顳上溝的CBF降低，傷后1個月的背部中央皮質CBF與mTBI嚴重程度和癥狀消退呈負相關[32]；傷后記憶缺失持續時間>30 min的mTBI患者于當日SPECT檢查中發現與CBF降低有關[33]。盡管目前觀點認為SPECT中無陽性發現是預后較好的因素，但由于mTBI往往具有彌漫性和異質性，SPECT可能會引入系統性誤差，且在臨床上使用缺乏敏感性，故單獨使用SPECT并不足以評估患有mTBI的患者。

7 彌散張量成像

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種先進的MRI技術，可通過測量腦中水分子的彌散特性來描述大腦微觀結構[34]。DTI可以在每個體素中量化和標示彌散張量。DTI常用參數是平均彌散系數（mean diffusivity，MD）和各向異性分數（fractional anisotropy，FA）。FA和MD常常被認為是負相關的。FA的減少被認為反映了髓鞘、軸突膜的微觀損傷[35]。此外，徑向彌散系數（radial diffusivity，RD）可用于測量髓磷脂，軸向彌散系數（axial diffusivity，AD）可用于測量軸突彌散。Niogi等[35]研究發現，mTBI患者鉤狀束中FA減少與記憶功能有關，專注力與左前放射冠的FA降低相關。Koerte等[36]首次證實，與非接觸運動員相比，職業足球運動員中非mTBI的運動員中亦有白質改變。這些結果表明，頭部遭受反復多次沖擊會對神經結構產生累積效應。未來的研究方向應聚焦于提高DTI在mTBI診斷中的靈敏度和特異性，包括三個重要的焦點：DTI的技術改進，新穎的擴散措施和創新分析技術，例如高角度分辨率擴散成像為更特異的測量方法，且可以提供關于大腦中髓磷脂變化的特定信息[37]；新的纖維束成像算法可在大腦外圍追蹤較小的纖維束，以便發現mTBI中細微的損傷[38]。這些技術有助于mTBI患者個性化醫療的實現。

8 磁共振波譜

磁共振波譜（mr spectroscopy，MRS）是根據氫（1H）、磷（31P）、鈉（23Na）和碳（13C）等同位素的共振頻率來測定活體內某一特定組織區域化學成分的唯一無創技術。研究者還可在不提取空間信息的情況下通過使用不同回波時間及傅里葉變換來創建二維光譜信息[39]。光譜中不同峰值所代表的代謝物都有重要的生物學作用：脂質以膜的形式存在于整個大腦中，但只有在TBI等嚴重病理過程中釋放出來才能被MRS所查見；無氧糖酵解的最終產物乳酸是大腦缺氧的直接指標，譜圖中若出現乳酸則表明灌注受損，垂型顱腦損傷（sTBI）患者的預后不佳；TBI患者的N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）（神經元、軸突和樹突活性標志物）降低；谷氨酸可用于評估sTBI患者的預后；膽堿常作為彌漫性軸索損傷的標志，MRS發現其在TBI后顯著增加[40]。Ng等[39]研究發現，mTBI患者半卵圓中心、胼胝體和雙側額葉白質等腦區NAA減少。Cecil等[41]的研究表明，重復性腦損傷可致NAA回歸基線水平的時間增加，提示腦組織易損期延長；運動相關mTBI患者急性和亞急性期的背外側前額葉皮層和初級運動皮層區NAA/Cr、NAA/Cho和Cho/Cr明顯減少。

9 正電子發射計算機斷層顯像

正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）通過檢測被標記上短壽命放射性核素的物質，可在體外無創地、定量地、動態地反映該物質及其代謝物在活體內的數量、空間分布及其動態變化情況，從而達到診斷目的。據Peskind等[42]報道，遭受爆炸傷害的退伍軍人的小腦、蚓部、腦橋、內側顳葉、扣帶回后部等部位可出現葡萄糖代謝障礙。Provenzano等[43]研究顯示，拳擊手小腦、后扣帶回和額葉等部位出現代謝減退，mTBI患者的額葉和顳葉區域的代謝減退，額區的低代謝與神經心理學評分較低相關。

此外，PET新型配體外周苯二氮受體復合物被認為是小膠質細胞活化的標志物，其在評估神經炎癥方面具有重要作用，現正開發特異性探針。慢性創傷性腦病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）最常見于拳擊、橄欖球等接觸式專業運動員群體，該群體常遭受重復性腦震蕩、mTBI或無癥狀的亞震蕩創傷。諸如其他大多數神經退行性疾病一樣，CTE只能在死后尸檢被確診[44]。因此，在活體個體大腦中檢測和測量tau方法的發展有助于CTE的早期診斷、量化tau積累的程度和進展趨勢。

綜上所述，CT和常規MRI在排除sTBI及其并發癥方面是非常有效的，但mTBI敏感度不高。隨著多種先進的神經影像學方法被開發和改進，現已可量化大腦的代謝、灌注、功能和微觀結構改變情況，使mTBI后微妙的病理生理學變化有望被識別。然而，未來仍需選取合適的人群進行縱向研究，以了解mTBI的動態性和潛在調節因素對其的影響（如損傷的生物力學、病變部位和遺傳學）。此外，mTBI的異質性要求研究者采用新的后處理方法來確定個體損傷模式，這為mTBI的個性化醫療方法提供了新途徑，并為臨床醫師提供了評判病情變化和醫治效果的新信息。最后，為了鑒定有助于mTBI診斷、治療決策和預后的生物標志物，未來可將不同成像方法、臨床研究、神經心理學評估和血液、腦脊液中生物標志物相結合，以多模式綜合法進行深入研究。

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（收稿日期：2018-05-07 本文編輯：蘇 暢）