定制式骨植入物及工具設計開發中的醫工交互質量控制要點

郭曉磊 劉斌

[摘要] 定制式骨植入物及其配套工具的設計開發過程中，醫工交互工作貫穿始終，其設計開發的程序、策劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認、轉換、更改及相應文檔的記錄，均必須由臨床醫師根據診斷、手術、術后康復的需求進行深度主導。因此，需要對臨床醫師的行為有大量的系統化的控制，方能提高定制式假體及工具的研發質量。工程師（包括統計師）從生產企業研發體系的角度，將臨床醫師的需求轉化為工程內容，對臨床醫師間的自由度進行限定和校正，確保產品性能穩定性。同時，定制式骨植入物及工具設計開發中的醫工交互，影響著長期臨床研究的特征，需要臨床醫師有更豐富的臨床科研能力。

[關鍵詞] 定制；骨植入物；設計開發；醫工交互；質量控制

[中圖分類號] R678.34 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（c）-0160-05

[Abstract] Medicine-engineering interaction runs through the design and development （D&D;） of customized bone implant and matching instrument. The procedure， planning， input， output， review， verification， validation， transfer， change and file documentation should be deeply mastered by clinician based on diagnosis， operation and postoperative rehabilitation. So that there should be considerable and systematic control on clinicians′ action to enhance D&D; quality of customized implant and instrument. Based on research and development system of manufacturing enterprise， engineers including statisticians transfer clinical need to engineering language， define and calibrate the inter-clinician degree of freedom， so as to ensure stability of product performance. At the same time， the medicine-engineering interaction has deep and further influence on characteristic of long-term clinical study， so that abundant capability of clinical research is necessary for the clinician.

[Key words] Customize； Bone implant； Design and development； Medicine-engineering interaction； Quality control

“醫工交互”指臨床信息與工程設計信息按照YY0287（ISO 13485）[1]中“設計與開發”的基本原則，進行交流、溝通、互動、互補等合作及制衡。大量的醫工交互使定制式骨植入物及工具（下文簡稱“定制式產品”）的設計有諸多“不確定性”，使不同產品設計開發質量水準不同。本文通過總結個體化下頜骨假體、定制正頜導板及鈦板、髖臼周圍型腫瘤髖關節假體、骶骨腫瘤假體、定制式多節段人工椎體等多類定制式產品實踐經驗，嘗試梳理若干待改進的薄弱點，旨在探索其質控規律。

1 分階段要點

1.1 程序

程序涉及醫工交互的方面包括臨床影像數據信息、解剖結構三維模型重建、截骨方案、硬組織固定、軟組織附著方案（固定位置及附著點數量）、植入物/工具組件及結構設計（參數項及賦值）、設計驗證、設計評審、設計確認及設計修改等[2]。相關程序文件應明確觸發條件、必經步驟、結束條件及與相鄰方面的銜接過渡，并建立流程圖。

1.2 策劃

按程序文件劃分的各階段的評審、職責和權限，分醫師與工程師兩方面。“醫”指在同等病患部位與病情下，醫院與醫生運用傳統標準化產品開展同類手術的既往經驗，此為資歷要求；“工”指對類似植入術式的理解程度，和非定制式產品的設計開發經驗，此為工程師資歷。“醫”和“工”的工作內容有所區分并相互傳接過渡，各階段均有針對性培訓及周期性考核，虛構測試模塊對醫工的輸入、輸出及評審能力進行模擬測評。

策劃書應明示驗證、確認與設計轉換必需的活動類別，包括有限元分析（FEA）、疲勞測試、模擬手術及構件試樣/原型產品的生產等。醫工交互可能隨病情進展而循環往復，并與臨床長期累積風險評價緊密相關，故輸入輸出的大量數據及記錄須確保可追溯性。多地域分布的數據擁有者使數據的不可篡改與信息安全尤為重要，需區塊鏈等分布式數據管理技術。

策劃文件的文本內容應事先確立標準化格式，至少包括依解剖部位細分的產品設計立項、項目可行性論證及設計項目確立。立項論證須含對“定制式”設計的必需性，避免濫用風險不確定的定制產品[3]。每名患者每件定制式產品即為一項項目，故格式化文本應覆蓋所有可能的解剖區域，包括固定及切除。策劃控制應針對植入物、手術規劃模型及定制手術工具。

1.3 輸入

定制式產品的設計需求基于醫師的治療處方，以每名患者的預期運動功能、植入時限、恢復正常生活的程度、手術時限、手術條件、手術切除及矯治范圍為中心，不限于住院期間。安全風險包括院內并發癥及遠期失效。

鑒于定制的變異性，風險管理應針對一定范圍內的風險波動。在預期用途、功能性能類似的定制產品集群會產生序貫累積信息，輸入信息的格式化文本應體現前序產品關鍵設計信息，尤其主應力區、多孔骨結合區等共性設計區域[4]。

定制式設計很大程度上依賴影像學數據的產生、處理，和解剖及結構模型的三維重建，涉及影像計算設備及大量圖像處理軟件，設計輸入文件應明確軟硬件參數要求。

影像采集設備明確管電流、管電壓、窗寬、窗位等，規定掃描層厚、層間距、三維及多平面重建算法，滿足輸出CAD模型所需數據量。影像采集過程明確特定角度及體位要求，使組織影像數據能在矢狀面、冠狀面、水平面、任意角度斜位、曲面重組，使快速成型設備在橫斷面上重新分層[5]。

影像數據處理應規范灰度、對比度等的調整規則，并設定圖像預處理、平滑去噪、圖像分割閾值范圍等參數，確保無偏差區分骨與其他組織。三維模型重建應預先設定圖像層距、像素值、灰度閾值、三維疊加運算方法。規定主應力區（包括骨斷端內固定與近關節面區域）曲面構造設計、修正的步驟與原則，尤其是對病損部位功能重建至關重要的鏡像修復與點云數據補充[6]。減少手動分割以減少設計師間差異。

軟組織固位孔與螺釘固定孔影響著假體負荷。軟組織固位孔恢復假體周圍肌肉、韌帶等合理解剖位置及力學功能，確保殘留軟組織覆蓋并消除體內死腔。固定孔考慮釘周圍骨量最大化及骨的應變限度。工程設計需明確孔分布位置、數量、孔徑、孔間距、邊距，匹配內固定釘的螺紋參數與空間坐標。這兩者的設計，與骨結合區、解剖匹配區與主應力區及相應截骨矯形等手術規劃緊密關聯[7]。應注意肌腱、韌帶解剖位置改變對假體主應力區獨特的剪切、扭轉負荷。

手術規劃應明確限定影像數據獲取、產品設計定型、手術日三者間的時限，減少病情變化對設計有效性的影響。骨植入物配套工具配套定制式手術規劃。截骨、骨填充、假體置入需求，應轉化為配套工具的患者解剖定位、測量標記和截骨區域測控組件的設計輸入[8]。配套工具還包括模擬手術過程、驗證術中工具可用性和假體適配性的患者解剖結構三維重建模型。應制訂患者手術前后運動態與運動功能評估量表，明確評估內容與定制產品設計參數、圍手術期康復護理的關聯[9]。

預先設定設計開發輸入所用軟件及功能模塊，涉及手術規劃的應獲得產品注冊證。

1.4 輸出

定制式設計環境相對不穩定，輸出結果記錄模板應分辨統一確定和靈活調整的部分，有相應驗證方法。設計生成的DICOM格式數據文件、STL格式模型文件、終產品CAD圖等，均應存檔并確保必要時重現設計全過程。

每件定制式產品均應有獨特使用說明，明確使用邊界包括截骨位置與產品結構幾何尺寸。螺釘等殘存骨內固定物的空間位置應有精確描述圖（坐標系及坐標值），明確骨結合區骨小梁多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、通孔率，解剖匹配填充區網格結構單元三維點坐標[10]。為適應術中截骨及固定的可能變化，在一定尺寸梯度范圍內有多規格備件。

一定解剖區域的產品應形成統一設計規范，而非統一具體參數的產品技術要求。設計規范應明確該類定制產品設計的原則、步驟、輸入細節、接受準則及相應檢驗規則[11]。輸出內容包括后序生產檢驗規范與生產工藝流程，但不體現加工工藝細節（包括增材制造）。應特別明確多孔結構清洗驗證、殘余應力后處理等特殊工序。

1.5 評審

設計開發各階段均需醫師與工程師進行系統評審并構建決策樹，針對患者影像數據獲取的正確性，臨床診斷與影像診斷的一致性，病理模型的細化程度與準確性，圖像分割重建、模型構建、手術規劃與工具的匹配性，植入物與病理模型的匹配性，鏡像擬合重建的合理性，各功能區劃分的合理性等[12]。工程師判定必要時進行設計更改的可行性，確保各項輸入均可被驗證和確認。

輸入階段各類軟件的合理運用、算法的建立與調整、力學區域的劃分及工藝實現的可行性，都需要工程師評審。

評審記錄應有模板化格式，記錄以上各方面的評審過程與結果，包括發現的問題、整改措施、修正結果及對產品設計規范的調整與改進，保持醫工交互輸出結果符合輸入要求。

1.6 驗證

定制式產品的設計驗證須每件單獨進行，明確每項測試抽樣量的確定方法，保證驗證可靠性。驗證包括FEA、理化及生物力學測試、設計開發評價與臨床影像信息對比等。

FEA是力學驗證的基礎，應預設前處理與計算軟件、產品最大應力判定方法。應力模型的受力點、載荷分布、約束等邊界條件，模型簡化方法及網格收斂性分析的接受限，應確保產品分析中應力風險大于所有可能的實際工況加載[13]。應規定“大于”的程度，針對最大主應力、應變與位移，明確評估方法和指標。

功能區劃分、骨填充區和骨結合區多孔結構力學性能參數、主應力區表面處理對材料力學性能的影響、軟組織力學參數設定都關聯著FEA建模，應在FEA方案中界定。

網格劃分應明確對幾何自由邊和硬點的清理規則，避免網格劃分失真。體單元網格質量應明確尺寸（長寬比、偏斜度、角度、雅可比等）和邊界范圍。應規定產品與骨、產品組件間接觸區域、孔、角、螺紋等局部網格加密方式，以及網格收斂中應力變化限度[14]。多孔區與網格區的精細劃分，建議對實物樣件行X射線CT探傷，辨識孔隙結構缺陷[15]，保障模型仿真準確性。

FEA方案應根據計算精度設置計算時間步長，經多次試算和兩種以上方法進行結果評估，規定網格收斂性與應力集中結果偏離限度，限定模型參數調整與位移邊界。模型參數至少包括單元數量、尺寸、材料屬性。模型修正與分析應明確動靜態力學加載工況，靜態明確載荷加載點與約束部位，動態明確步態等運動態載荷變化及施加點[16]。

FEA報告應按預先設定格式呈現分析結果的全部圖表，包括整體、組件和骨骼端應力/應變分布變化云圖、數值曲線等。FEA結果均應經所定制產品動靜態力學實測驗證，應規定測試所需樣本量。對耗時較長、可能影響及時交付的疲勞測試，應明確觸發條件，明確既往經疲勞試驗驗證的FEA模型可涵蓋的最大主應力、應變、位移、邊界條件、應力/應變分布范圍[17]。若新設計突破此計算邊界，應開展新疲勞試驗。

生物力學測試應考慮用模擬骨按植入模型構建工裝，確保測試環境仿真力加載方式。骨小梁結構力學驗證，尤其骨結合區的力學驗證及動物骨生長實驗，需建立該解剖部位通用動物模型[18]與力學生物學結果的可接受限[19]。病損匹配有時效要求，測試均需建立在對既往數據分析的基礎上，不宜每件均開展新的病損匹配。驗證文件應細化觸發新試驗的條件。

臨床影像信息重復采集與對比，也能驗證設計模型。醫師對解剖學及產品預期作用進行評估，應限定評估量表，明確量化指標。

醫師間背對背盲態設計交叉復驗，可調整細化設計規范，減少醫師因素造成的個體內差異。與主刀醫師外的一名同資質醫師進行交叉設計，差異過大時引入第三名，直至差異局限于預定范圍。應明確差異限度、交叉復驗時限，規定揭盲程序。復驗出的差異度歸入歷史文檔并采取技術手段防修改。應統計交叉復驗結果，迭代累積相近病患與產品，明確個體間設計差異度[20]，與此后續設計開發確認相關。滿足特定資質的醫師資源有限，因而交叉設計驗證應充分運用“多中心”概念，即復驗者可盲態來源于其他醫療機構，更好地控制醫師造成的個體內差異。無論病患個體內差異，還是個體間差異，都是臨床確認基線風險分析的基礎。

1.7 確認

定制產品僅用于某一特定病患，應關注臨床確認的抽樣統計、代表產品選擇、區分臨床評價產品與放行產品。設計確認依賴既有類似病例所累積的傳統治療數據、仿真臺架模型及動物模型力學性能測試，而無法在使用前完成大規模臨床研究。確認工作應有更靈活、更嚴謹并動態調整的臨床確認方法。

主刀醫師術前完成對解剖匹配性與功能適配性的確認，須預先設定確認單內容與參數，明確記錄新病例的調整及相應評審過程。設計開發確認圍繞臨床預期用途延伸至上市后，生物統計師應與醫師預先制訂長期臨床研究與統計分析計劃（包括數據統計步長/周期），進行主動的、前瞻的、有計劃的上市后臨床研究。工程師與醫師需按照既定程序，依據前序產品評價指標的累積匯總趨勢，持續改進后序產品設計[21]。定制式產品注冊證常帶有上市后要求，設計開發確認文件標識并設定執行細則。上市前臨床確認應符合附帶條件批準的法規和技術規章，并轉化為與所研發定制式產品相關的內容與參數，制訂階段性臨床研究方案，設定期中分析節點及可接受統計學特征。

參數放行不合適非批量化生產的滅菌確認，必須對可能的各定制產品的生物負載限度做出預判，并對相應滅菌過程與結果進行驗證及詳細記錄，尤其針對網格或多孔等表面積較大的結構，明確開展新滅菌確認的觸發條件。

1.8 轉換

定制式產品設計開發的輸出，應根據驗證數據，確定相適應的加工方式，可能是增材、等材、減材制造的聯合，應根據相關技術指南、國內外行業標準對各項工藝參數進行設定。應驗證工序間的銜接，包括不同組件之間的組裝。多孔和網格結構中原材料粉末清洗驗證及微生物負載的檢驗，都應有明確的操作規范，并確立具有統計學描述的質控指標。其他后處理工藝如殘余應力消除、表面改性等，應充分驗證其對終產品性能與生物相容性等的影響[22]，確立詳盡的工藝參數與操作規范。

1.9 更改

每一件新品均改變自前序類似設計產品的共有特征，經歷前述設計開發評審、驗證、確認的正常過程。相較于前序產品，若改變主應力區設計，或臨床評價指標累積數據趨勢突破了預設可接受限，應重新分析前序已植入產品的風險，增加對前序病患的隨訪時間點和內容、預防性干預措施、再干預治療。企業應設定風險再評價程序與具體分析要點，記錄再評價結果與采取的應對措施及影響，將再干預列入臨床確認方案。

1.10 記錄與留樣

應按不同解剖部位尤其主應力區的類型劃分產品族，分別進行設計開發文檔記錄，嚴格按照設計開發時間軸進行存檔，采取措施避免單方面改動。所有改動都不得刪除或掩蓋原存儲內容，后序產品在前序產品基礎上變更時，都應留下可復查過程軌跡。

實際使用產品都應在生產制造中留樣，生物力學及臺架力學驗證時，無論完整產品、測試樣塊或原型，均應有同批留樣，不能事后補制。

設計開發確認所有階段性統計分析結果，都應及時準確記錄，并確保醫師、工程師、康復師、護師及統計師簽字。

2 小結

醫工交互工作貫穿定制式產品的設計開發始終。醫師在設計開發各環節均有深度主導性，研發質控有賴于對其行為的大量系統化控制。工程師（包括統計師）從生產企業研發體系的角度，將醫師需求轉化為工程內容，同時限定醫師間自由度，確保性能穩定性。

定制式產品的設計開發過程中，醫工交互頻繁且密集，質量體系的理念與實踐，是醫師的新課題。醫師須在風險控制中承擔更多權責，是主要設計師也是上市后風險的責任主體，需事前接受充分的理論與實踐培訓、模擬實操及設計能力測評[23]。醫師應秉持臨床科研態度，遵循統計學及循證醫學，持續地參與序貫的定制式產品設計開發，監管部門也將醫師作為產品風險的主要責任方進行監管。此生產監管模式在監管頻率和切入時機方面會有創新，但整體的風險管理的本質不變。

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（收稿日期：2018-07-23 本文編輯：蘇 暢）