沈敏鶴辨證治療胰腺癌用藥規(guī)律研究*

周萌萌袁莉阮善明沈敏鶴#

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)浙江杭州310053

2 浙江省中醫(yī)院浙江杭州310006

胰腺癌（PC）是一種惡性程度極高的消化道腫瘤，其發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速。吾師沈敏鶴主任中醫(yī)師通過對(duì)經(jīng)典的學(xué)習(xí)和領(lǐng)悟，結(jié)合30年臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)胰腺癌的辨證施治積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn)。本研究以沈老師臨證醫(yī)案為切入點(diǎn)，通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法，挖掘其治療胰腺癌的用藥規(guī)律，以期為臨床治療提供一定參考。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性胰腺惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡、性別不限；2014年1月至2016年4月連續(xù)就診時(shí)間達(dá)1個(gè)月以上者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他原發(fā)性腫瘤；非內(nèi)服中藥湯劑治療；主訴、現(xiàn)病史、證候診斷、方藥信息不完整者。

1.3 一般資料：選擇浙江省中醫(yī)院2014年1月至2016年4月沈敏鶴門診治療的胰腺癌病例為研究對(duì)象。共納入100例、476診次。其中男71例，女29例；年齡最大86歲，最小36歲；平均年齡64.0±10.7歲。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)收集及規(guī)范化處理：采用Excel 2016收集、錄入患者資料，包括姓名、性別、年齡、處方編號(hào)、處方藥物、用藥劑量等，并將476份處方中出現(xiàn)的藥物名稱按《中國(guó)藥典·一部》予以規(guī)范化處理，藥物分類則以《中藥學(xué)》[1]為標(biāo)準(zhǔn)予以統(tǒng)一。

2.2 數(shù)據(jù)庫(kù)建立：建立臨床方劑基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包括姓名、性別、處方編號(hào)、就診時(shí)間、處方藥物、用藥劑量6個(gè)列變量，共獲有效數(shù)據(jù)4933條，將用藥頻次≥8的116味中藥建立2個(gè)子數(shù)據(jù)庫(kù)，即藥性數(shù)據(jù)庫(kù)和藥味數(shù)據(jù)庫(kù)。另建1個(gè)聚類分析數(shù)據(jù)庫(kù)，將頻次最高的45味中藥作為列變量，用各自代碼表示，476份處方作為樣本，若該處方中出現(xiàn)該中藥則錄入“1”，未出現(xiàn)則錄入“0”。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用SPSS 22.0軟件對(duì)單味藥使用頻次、分類、性味進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，采用描述性分析，并對(duì)用藥頻次最多的45味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

3 結(jié)果

3.1 藥物頻數(shù)分析：在100例胰腺癌患者476診次中，包含274味中藥，累計(jì)用藥頻次4805。其中使用頻次最多者為柴胡，共208次，單味藥用藥次數(shù)/總體用藥次數(shù)（頻率1）為4.33%，單味藥用藥次數(shù)/處方數(shù)（頻率2）為43.70%；使用頻次最多的前12位中藥具體頻次和頻率見表1。

表1 沈敏鶴治療胰腺癌高頻藥物表（頻次＞92）

3.2 藥物類別頻數(shù)分析：將用藥頻次≥8的116味中藥進(jìn)行分類，可分為17類，其中累積頻次最高的是補(bǔ)虛藥，共1004次，頻率為20.89%（該類藥用藥次數(shù)/總體用藥次數(shù)），其次為清熱藥、利水滲濕藥及化痰止咳平喘藥。具體見表2。

3.3 藥物性味頻數(shù)分析：將用藥頻次≥8的116味中藥進(jìn)行性味分析，共獲得藥性有效數(shù)據(jù)4805個(gè)，其中藥性頻次最高者為平性藥物，共1247次，占藥性總數(shù)比例為25.95%（該藥性用藥次數(shù)/藥性有效數(shù)據(jù)總數(shù)）；共獲得藥味有效數(shù)據(jù)6848個(gè)，其中藥味頻次最高者為甘味藥，共2298次，占藥味總數(shù)比例為33.56%（該藥味用藥次數(shù)/藥味有效數(shù)據(jù)總數(shù)）。具體見表3。

表2 沈敏鶴治療胰腺癌藥物類別使用頻率表

表3 沈敏鶴治療胰腺癌藥物性味頻數(shù)表

3.4 系統(tǒng)聚類分析：選擇組間聯(lián)接法，距離測(cè)量選擇平方Euclidean，得出聚類樹狀圖，結(jié)合臨床進(jìn)行用藥分類，并分析和總結(jié)。將用藥頻次≥31的45味中藥通過系統(tǒng)聚類方法分析，共分17類，涉及方劑小柴胡湯、大柴胡湯、天麻鉤藤飲、保和丸，涉及藥對(duì)瓜蔞皮與瓜蔞仁、焦山梔與茵陳、炒黃連與吳茱萸。見圖1。

4 討論

圖1 沈敏鶴治療胰腺癌常用藥物系統(tǒng)聚類圖

從沈老師治療胰腺癌總體用藥頻數(shù)和頻率表分析，100例患者476診次中，用藥頻次最多者為柴胡，累計(jì)208次。《神農(nóng)本草經(jīng)》將柴胡列為上品，謂其“主心腹腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”，《藥性論》亦謂治“勞乏羸瘦”。此功效正適用于胰腺癌的腹痛、腹部包塊、消瘦乏力癥狀。結(jié)合處方用藥，柴胡、炒黃芩、制半夏、太子參、枳實(shí)、白芍、制大黃、甘草同時(shí)運(yùn)用的頻次最多，此八味加生姜、大棗即為小柴胡湯、大柴胡湯，可見沈老師臨床中善用柴胡湯劑治療胰腺癌。柴胡湯劑出自《傷寒雜病論》，大柴胡湯由小柴胡湯方化裁而來，《金匱要略·黃疸病脈證并治》說“諸黃，腹痛而嘔者，宜柴胡湯”，亦治“脅下硬滿”“心下急”“心中痞硬，嘔吐下利”“心下滿痛”等。

274 味中藥按功效分為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥等17類，其中累積頻次最高的是補(bǔ)虛藥，共1004次，其次為清熱藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥及溫里藥。由此可見，沈老師在胰腺癌的臨證治療中以補(bǔ)益法為主，隨證輔以清熱利濕、化痰軟堅(jiān)、溫中健脾之法。①補(bǔ)虛藥：沈老師認(rèn)為胰腺癌的病因病機(jī)多為七情失調(diào)，肝郁氣滯，以及飲食失節(jié)，損傷脾胃，以致肝脾兩傷，木郁土虛，脾虛生濕，郁久化熱，濕聚為痰，痰濕阻滯氣機(jī)，血運(yùn)不暢，化為瘀血。濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)于胰腺，發(fā)為癌瘤。故沈老師治療胰腺癌常用補(bǔ)虛藥平補(bǔ)氣血陰陽(yáng)，尤以健脾、疏肝和胃為主。②清熱藥：研究表明[2]，清熱藥具有抗腫瘤作用，黃芩[3]、黃連[4]等清熱藥更具有抑制胰腺癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡作用。且沈老師認(rèn)為胰腺癌郁久化熱，扶正不忘祛邪，清熱藥應(yīng)隨證加減。但胰腺癌患者身體本虛，不可攻伐太過，在清熱藥中擅長(zhǎng)運(yùn)用像仙鶴草、天葵子等一類清熱且兼補(bǔ)虛藥物，其他苦寒傷胃之品，也常以炒、炙居多。③利水滲濕藥：南方乃卑濕之地，脾胃素虛，脾虛生濕，內(nèi)濕外濕相合，故南方人多脾虛痰濕體質(zhì)，正如《素問·至真要大論》所云“諸濕腫滿，皆屬于脾”，且胰腺癌患者常因肥甘厚味而出現(xiàn)腹痛、黃疸等濕阻中焦癥狀[5]，沈老師因地因人制宜，臨證中常運(yùn)用茯苓、薏苡仁等健脾利濕之品，祛邪不忘扶正。

本研究結(jié)果顯示，274味中藥藥性頻數(shù)最高的為平性藥物，共1247次，占藥性總數(shù)的25.95%，其次為溫性藥物，共1008次，占藥性總數(shù)的20.98%。但若將溫、微溫、熱、大熱合并為一類“溫”，而將寒、微寒、涼合并為一類“寒”，則發(fā)現(xiàn)平、溫、寒性藥物使用頻數(shù)相當(dāng)，反映了沈老師治療胰腺癌用藥平和，辨證論治。平性藥介于寒熱之間，是偏性不顯著的一類中藥，繆希雍解釋為“性稟沖和，無猛悍之氣”。也就是說，平性藥藥性相對(duì)平緩，副作用少，藥效平和。說明沈老師治療胰腺癌重在寒熱平調(diào)，陰陽(yáng)平衡，以平為期，陰陽(yáng)調(diào)和百病消。從五味用藥規(guī)律分析，藥味頻次最高的為甘味，共2298次，占藥味總數(shù)的33.56%，其次為苦、辛味。甘能補(bǔ)、能緩、能和，長(zhǎng)于補(bǔ)益，和中緩急，故沈老師在胰腺癌的診治中，善用太子參、茯苓、白術(shù)、甘草之類甘味藥治療腹痛、疲乏消瘦。苦能泄、能燥、能堅(jiān)，長(zhǎng)于清熱燥濕，瀉火存陰，沈老師善用黃連、黃芩、大黃之類苦味藥治療黃疸、腹瀉。辛能散、能行，長(zhǎng)于發(fā)散，行氣行血，沈老師善用半夏、枳實(shí)、延胡索之類辛味藥治療腹部包塊、疼痛。

本研究是對(duì)頻次≥31次的45味中藥進(jìn)行R型聚類，經(jīng)研究分析得出該45味常用中藥可分為17類。第1類包含5味中藥，天麻、鉤藤、牛膝、杜仲、桑寄生，此5味由天麻鉤藤飲減味而成，沈老師認(rèn)為胰腺癌疾病后期，患者肝腎虧損，陰不斂陽(yáng)，致使肝陽(yáng)偏亢，以此為基礎(chǔ)方治療腎虛陽(yáng)亢患者。第2類包含9味中藥，連翹、炒萊菔子、六神曲、山楂、鳥不宿、蘇葉、雞內(nèi)金、麥芽、陳皮，此為保和丸加減而成，張秉成《成方便讀》稱其為“食積痰滯，內(nèi)瘀脾胃”而設(shè)。沈老師認(rèn)為胰腺癌患者放化療后脾胃虧虛，運(yùn)化失常，飲食不化，以六神曲、山楂、麥芽、炒萊菔子、雞內(nèi)金、鳥不宿消食健胃，蘇葉、陳皮行氣，和胃止嘔，連翹清解食積所生之熱。第3類包含14味中藥，柴胡、炒黃芩、制半夏、太子參、枳實(shí)、白芍、制大黃、干姜、甘草、炙甘草、厚樸、白術(shù)、茯苓、壁虎，此類藥有小柴胡湯、大柴胡湯、四逆散、小承氣湯、四君子湯之意。小柴胡湯疏肝和胃，大柴胡湯在此基礎(chǔ)上內(nèi)泄結(jié)熱，四逆散疏肝解郁理脾，小承氣湯輕下熱結(jié)，此四種基礎(chǔ)經(jīng)方可辨證治療胰腺癌之腹痛、嘔吐等消化道癥狀。四君子湯益氣健脾，扶正培元。壁虎散結(jié)消瘤，《本草綱目》謂其治“血積成痞，癘風(fēng)瘰疬”，現(xiàn)代研究也表明其有抗腫瘤作用[6]。第4～6類為沈老師常用藥對(duì)，分別為茵陳、焦山梔、瓜蔞仁、瓜蔞皮、炒黃連、吳茱萸。茵陳苦泄下降，善清熱利濕；焦山梔清熱瀉火，善通利三焦，兩藥合用，引濕熱從小便而去。瓜蔞皮、瓜蔞仁均能清熱化痰，瓜蔞皮重在寬胸理氣，瓜蔞仁重在潤(rùn)燥通便，兩藥合用，寬胸散結(jié)之力更強(qiáng)。炒黃連苦寒清肝胃之火，吳茱萸辛熱使肝氣條達(dá)，兩藥合用，寒熱平調(diào)，共奏清瀉肝火、降逆止嘔之效。第7～17類為山藥、生地、當(dāng)歸、桂枝、桔梗、扁豆、薏苡仁、仙鶴草、龍葵、全蝎、南方紅豆杉，是沈老師常用單藥。其中，山藥甘平，益氣滋陰；生地甘寒，清熱養(yǎng)陰；當(dāng)歸甘溫，補(bǔ)血活血；桂枝甘溫，助陽(yáng)化氣；桔梗辛平，宣肺祛痰；扁豆、薏苡仁健脾化濕；全蝎、南方紅豆杉、仙鶴草、龍葵攻毒抗癌。沈老師用藥，或取其性味功效，或去性存用，隨證加減，靈活伍用。

[1]高學(xué)敏．中藥學(xué)[M].2版．北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007．

[2]朱世敏，唐英覺.清熱藥有效成分抗胰腺癌作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥雜志，2016，31（6）：103-105．

[3]Rong- Tao Zhou， Mei He， Ze Yu， et al. Baicalein inhibits pancreatic cancer cell proliferation and invasion via suppression of NEDD9 expression and its downstream Akt and ERK signaling pathways[J].Oncotarget， 2017，8(34)：56351-56363.

[4]張勁，羅汝耿．黃連素對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)，2014，35（22）∶4853-4854．

[5]方靖，阮善明，沈敏鶴．沈敏鶴從濕論治腫瘤經(jīng)驗(yàn)[J]．浙江中醫(yī)雜志，2015，50（3）：164-165．

[6]蔣桂香，王春梅，賡迪．壁虎抗腫瘤活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]．中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（4）：1037-1040．