兒童自身免疫性腦炎的診斷和治療進展

王文輝（綜述） 趙武（審校）（通訊作者）

（1 蚌埠醫學院研究生院 安徽 蚌埠 233000）

（2 蚌埠醫學院第一附屬醫院兒科 安徽 蚌埠 233004）

1.臨床常見分型及診斷

自身免疫性腦炎是由炎性疾病中一組較新的中樞神經系統疾病，通常被認為是非感染因素引起的可逆性大腦炎性改變，是機體免疫系統對神經元抗原成分產生異常反應所致[4]。這些病理學自身抗體，針對具體神經元靶目標可能導致廣泛的癥狀，包括精神病，緊張癥，行為改變，記憶喪失，自主性失調，癲癇樣發作和異常運動。自身免疫性腦炎可分為幾組疾病：對細胞表面蛋白產生致病性抗體疾病，對細胞內突觸蛋白產生致病性抗體疾病，與抗細胞內內抗原相關的T細胞疾病，以及與其他自身免疫相關的疾病。但許多形式的自身免疫性腦炎是副腫瘤，因此腫瘤篩查對于臨床診斷至關重要。其常見抗體可分為兩類：（1）作用于神經元細胞內副腫瘤抗原的抗體，包括Hu、Ma2、CV2、Antiphiphysin等抗體，這些標志性的抗體通常是由某些特異性的腫瘤組織所表達如淋巴癌、小細胞肺癌等。（2）作用于神經元細胞表面抗原的抗體，包括作用于代謝型谷氨酸受體抗體，如NMDA受體、AMPA受體、GABA受體等，以及作用于離子通道相關抗體，如LGI1、VGKC等。臨床上以抗NMDA受體腦炎和自身免疫性邊緣葉腦炎最常見。

抗NMDA受體腦炎是發病率最高的，由機體產生針對NMDAR NR1亞單元的特異性IgG抗體所導致的一種最常見的自身免疫性腦炎。抗NMDA受體腦炎患者雖然也有精神、行為異常等癥狀，但患者往往此前會有感染病史，并且女性患者多見，這是其特殊的地方。其特征性臨床表現符合彌漫性腦炎，與LE腦炎明細不同。

LE是指累及海馬、杏仁核、島葉、及扣帶回皮質等邊緣結構，以急性或亞急性起病，臨床表現以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發作為特點。其腦電圖和影像學檢查符合邊緣系統受累，腦脊液檢查常常提示炎性改變。其特異性抗體LGI1、AMPA所介導的炎性改變符合LE特異性診斷。

自身免疫性腦炎通常被認為是非感染因素引起的可逆性大腦炎性改變，在臨床診斷中首先要排除感染性原因所致。對各種感染病因以及其他非感染原因（如血清學狼瘡等風濕系統疾病）進行檢測，并進行抗生素覆蓋和/或抗病毒治療（如阿昔洛韋等），把感染原因排除在外。通過臨床資料整理和分析，將自身免疫性腦炎癥狀分為八組：癲癇樣發作，記憶障礙，語言功能障礙，精神病癥狀，運動障礙，自主神經功能障礙，通氣功能異常，精神狀態改變。但自身免疫性腦炎的現有診斷標準太依賴抗體測試和免疫反應治療，包括抗體狀態作為早期診斷的一部分被認為這是不現實的，考慮到抗體測試不是這個事實的標準，一方面在許多醫療機構條件不夠，而且抗體結果需要幾周才能獲得；另一方面自身抗體陰性并不能排除疾病是免疫介導，而且自身抗體陽性并不能總意味著診斷明確。所以相對特異的臨床表現和實驗室相關檢查對早期診斷至關重要。因此當自身免疫性腦炎滿足以下三個標準即可進行診斷：

（1）急性或亞急性起病（快速進展＜3個月）的工作記憶障礙（短期記憶喪失），精神狀態改變和/或精神病癥狀。

（2）至少有以下之一：a、新出現的中樞神經系統表現；b、不能被先前已知的癲癇發作所解釋；c、腦脊液淋巴細胞增多或出現寡克隆帶；d、MRI提示腦炎特征表現

（3）合理排除其它原因：a、改變的精神狀態被定義為意識下降，嗜睡，或個性改變；b、T2加權腦MRI高信號反轉恢復序列高度限于一個或兩個內側顳葉，或涉及灰質，或涉及白質，或兩者的多焦點區域與脫髓鞘或充血性相容。

雖然自身抗體的結果對于對于某些類型的自身免疫性腦炎診斷不是必需的，但是它們對治療類型、合并癥，以及不同的預后具有決定性作用。

2.治療方法

2.1 一線治療方法

臨床一旦建立了自身免疫性腦炎的診斷，應啟動免疫抑制治療，并尋找潛在的腫瘤基礎。在有相關腫瘤的情況下，對免疫治療的最佳反應取決于腫瘤去除，即會帶來更好的結果和更少的神經系統復發。查閱相關文獻，一線治療被定義為使用類固醇（甲基強的松龍），一般采用激素沖擊治療，方法為：甲基強的松龍20mg/kg/天，連續靜滴3天，然后改為10mg/kg/天，靜脈滴注3天，而后減量為1～2mg/kg/天，靜脈滴注2周；其次靜脈注射免疫球蛋白，根據患者體重按1～2g/kg，分2～3天靜脈滴注，對于重癥患者與激素聯合使用，可每2～4周重復應用IVIg；最后采用血漿置換術，在靜脈注射免疫球蛋白后不宜立即進行血漿交換，血漿交換可能難以作用于鞘內自身抗體合成，對于腦脊液檢查抗體陽性而血清抗體陰性的病例，其療效有待證實。但是在一些患者中，治療只針對降低血清中抗體滴度，反而達不到效果。

2.2 二線治療方法

對于一線治療反應差，有相關文獻推薦給與二線免疫治療即利妥昔單抗靶向B細胞治療，利妥昔單抗廣泛用于自身免疫性疾病，對一線治療反應差的情況下，使用利妥昔單抗往往能獲得很好的治療效果，其一般用量為375mg/m2，每周1次，連用4周。其他免疫抑制藥物包括巰唑嘌呤、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯等。

2.3 新型免疫調節

然而對于一線和二線免疫治療不良的患者，盡管接受了這些免疫治療，但是臨床療效是無益的，因此具有不同機制的免疫調節方法是有必要的。目前低劑量IL-2作為一種新可行的治療方法，旨在恢復調節和效應T細胞的平衡，對治療難治性自身免疫性腦炎在臨床上是可行的。低劑量IL-2使用共4個周期如下：第1周皮下注射IL-2（150IU/天）連續5天，以后分別在第3周、第6周、第9周皮下注射IL-2（300IU/天）連續3天。部分患者會出現一些副作用如中性粒細胞減少、嗜酸性粒細胞增多等，所以臨床上需要定期復查血常規。

3.總結

自身免疫性腦炎仍然是一個相對新的神經系統疾病，至今仍有仍有許多懸而未決的問題。因此AE的診斷需要有組織的進行，評估應從詳細的病史和體格檢查進行，適當的輔助檢查MRI，腦電圖和腰椎穿刺可進一步支持診斷，也可使用廣泛的一組自身抗體檢測診斷或排除特定的自身免疫原因，但這些檢查是復雜的，并不是每個積極地結果對于自身免疫性疾病都是明確的證據。所以腫瘤的風險在治療初期應始終考慮，即使在早期未發現腫瘤的患者應當在以后進行定期隨訪和篩查。然而對于AE的治療目前仍然得到統一的標準和方案，盡管疾病得到適當一線和/或二線免疫治療，但不能忽略長期免疫抑制復發這個重要的問題，因此規范和更加合理的治療方案還需要我們這一代人更進一步的研究。