參與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病的新成員：蛋白激酶CK2*

徐宛婷 ，王 浩 ，劉 暢 ，羅英花 ，樸仙姬 ，金成浩 △

（1.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江 大慶 163319； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，黑龍江 大慶 163316）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種起源于B細(xì)胞系的惡性腫瘤，多發(fā)于老年人，是血液系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤[1]。其發(fā)病率占所有癌癥的1%，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，并呈逐年上升趨勢[2]。其特征為產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的異常漿細(xì)胞增多，并在骨髓內(nèi)惡性增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭[3]。MM具有非常高的復(fù)發(fā)率，僅1/4的患者接受化學(xué)治療后能存活5年以上[4]，對人類的健康及生命造成極大威脅。有研究證明，蛋白激酶CK2通過影響關(guān)鍵的信號通路和細(xì)胞機制促進MM細(xì)胞生長[5]。現(xiàn)就CK2在MM中的致病作用進行綜述，并討論使用選擇性CK2抑制劑治療MM的可能性。

1 細(xì)胞存活的主要調(diào)節(jié)激酶

蛋白激酶CK2又稱酪蛋白激酶，CK2全酶是由2個催化亞基和2個調(diào)節(jié)亞基組成的1個異源四聚體結(jié)構(gòu)[6]。CK2是一種多效性蛋白激酶，具有眾多的底物蛋白，可參與許多不同的細(xì)胞進程。普遍認(rèn)為，其主要功能是促進細(xì)胞存活與增殖，并保護細(xì)胞，防止其發(fā)生凋亡。由于CK2能激活依賴于其活性的多種信號通路（非基因成癮現(xiàn)象），因此，CK2可作為一個可期待的治療靶點[7]。許多實體腫瘤如結(jié)腸癌（DLD-1）[8]、慢性髓性白血病（LAMA84）細(xì)胞[9]中 CK2的表達量增加，證明了CK2具有維持細(xì)胞生存的關(guān)鍵作用。CK2可調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子以維持致癌表型，如CK2能調(diào)節(jié)惡性腫瘤中重要的 p53，PTEN，cMyc，Raf等分子[10]。目前，關(guān)于 CK2在腫瘤中的研究主要針對某些穩(wěn)定的細(xì)胞系或非惡性腫瘤細(xì)胞，但對臨床患者腫瘤組織和樣品的數(shù)據(jù)分析相對較少，隨著固體瘤和血液腫瘤中CK2調(diào)控的特異性致病途徑研究的逐漸深入，已有研究證明CK2是惡性血液腫瘤發(fā)病機理的核心驅(qū)動因子，可作為血液惡性腫瘤的潛在治療靶點[11]。

2 調(diào)節(jié)NF-κB及STAT3信號通路

歐瑞明等[12]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號通路在大約20%的MM患者中被激活，促進MM細(xì)胞增殖，同時介導(dǎo)白細(xì)胞介素6（IL-6）的分泌和黏附因子的表達，上調(diào)Bcl-2家族抗凋亡蛋白，抑制死亡受體信號通路，促進新血管生成和MM細(xì)胞惡性增殖，從而抵抗MM細(xì)胞發(fā)生凋亡，并與MM細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)。在尋找參與MM細(xì)胞生長的分子過程中，發(fā)現(xiàn)了可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長進程的常見激酶CK2。

MM細(xì)胞的增殖和存活依賴于激活的內(nèi)源性和外源性信號傳導(dǎo)途徑，MM細(xì)胞中的一些信號級聯(lián)反應(yīng)會受到蛋白激酶CK2活性的影響。多種CK2抑制劑對多種腫瘤都具有良好的增殖抑制作用及促細(xì)胞凋亡作用，如CK2抑制劑四溴苯三唑可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞CAOV3細(xì)胞凋亡[13]，大黃素可能抑制骨肉瘤Saos-2細(xì)胞的增殖和侵襲等[14]。CK2抑制劑對MM細(xì)胞增殖過程的抑制作用涉及2個關(guān)鍵的分子，NF-κB和STAT3。CK2抑制劑能降低STAT3磷酸化水平；熒光素酶試驗表明，加入CK2抑制劑或沉默CK2基因后，均能明顯減弱腫瘤壞死因子刺激產(chǎn)生的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，并顯著降低NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性；MM細(xì)胞中內(nèi)源性CK2能和NF-κB分子中的p105位點亞基相互作用，從而激活NF-κB信號通路[15]。NF-κB和STAT3信號通路都能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長及凋亡，是多種腫瘤生長、遷移的關(guān)鍵分子[16-18]，提示CK2可通過調(diào)節(jié)NF-κB及STAT3信號通路來調(diào)節(jié)MM細(xì)胞的生長。

3 調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）及未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）

ERS是一種高度保守的細(xì)胞反應(yīng)機制，具有兩面性，適度的ERS對細(xì)胞有保護作用，而過度的ERS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]。ERS與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其治療等關(guān)系密切[20]。UPR即為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)聚集未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)的翻譯[21]。MM細(xì)胞普遍生存的血液微環(huán)境中含氧量極低，造成了MM細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白大量聚集，ERS便由此產(chǎn)生[22]。同時，MM細(xì)胞為適應(yīng)這種應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的微環(huán)境改變，會激活UPR，并借此來維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)定[8，23]。有研究表明，CK2通過調(diào)節(jié)UPR和ERS影響MM細(xì)胞的生存及生長。CK2不僅存在于細(xì)胞質(zhì)中，還存在于正常細(xì)胞和MM細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。當(dāng)ERS出現(xiàn)后，會進一步激活CK2的活性；另一方面，CK2在UPR中正調(diào)控IRE1α-XBP1[24]，負(fù)調(diào)控促凋亡蛋白PERK-eIF2α，進而維持MM細(xì)胞的增殖和生長[25-26]。結(jié)果表明，CK2參與并調(diào)節(jié)MM的發(fā)病及生長。

4 調(diào)節(jié)熱休克蛋白（Hsp90）的表達

Hsp90是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)，可由MM細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)合成并釋放，并能反映MM腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)，可作為腫瘤標(biāo)志物，MM患者體內(nèi)Hsp90的含量遠(yuǎn)超過健康人[27-28]。而CK2通過磷酸化細(xì)胞內(nèi)Cdc37（細(xì)胞分裂周期蛋白）的Ser13位點調(diào)控Hsp90的表達。Cdc37上Ser13位點磷酸化能破壞Hsp90蛋白，進而引起多種蛋白質(zhì)的折疊和轉(zhuǎn)化[29-30]。在體外MM細(xì)胞及MM模式小鼠中，同時抑制CK2和Hsp90的活性時，會造成MM細(xì)胞死亡，且導(dǎo)致MM細(xì)胞中IRE1激酶水平的大幅度下降，從而導(dǎo)致XBP-1轉(zhuǎn)錄因子mRNA剪接程度降低[31]。從作用機制上來看，CK2在MM細(xì)胞中的調(diào)控作用與細(xì)胞中IRE1α水平下降、IRE1α/Hsp90/Cdc37復(fù)合物下降有關(guān)。由文獻[31]可見，CK2可能通過維持UPR中IRE1α-XBP1途徑起到抵制ERS和UPR的保護作用。CK2抑制劑黃酮類化合物芹黃素可抑制Hsp90/Cdc37蛋白的表達，進而下調(diào)Hsp90的協(xié)同蛋白AKT，Rip1，Raf1等的活性，最終誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡；還可調(diào)節(jié)Mcl1，Bcl-2，Bcl-xL和 XIAP生存素等抗凋亡蛋白的表達水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。說明CK2可直接調(diào)控Hsp90的活性，從而調(diào)節(jié)MM細(xì)胞內(nèi)一些復(fù)雜的信號通路。

5 展望

MM是由惡性漿細(xì)胞的不斷增殖和MM細(xì)胞所處微環(huán)境的改變而引起的，其發(fā)病機制十分復(fù)雜，涉及到內(nèi)部成因、外部成因及生物學(xué)原理等眾多方面。目前，臨床藥物治療并不能完全遏制MM的復(fù)發(fā)，尚不能治愈MM，所以提高藥物的藥效、降低毒副作用并降低復(fù)發(fā)率顯得尤為重要。多項研究指出，蛋白激酶CK2對MM細(xì)胞的生長起著至關(guān)重要的作用，是MM細(xì)胞和一些其他惡性血液病的“生存調(diào)節(jié)劑”，具有較高的研究價值。蛋白激酶CK2可影響MM細(xì)胞內(nèi)的NF-κB及STAT3信號通路、調(diào)節(jié)MM細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及UPR及Hsp90的表達。今后的研究中，可將相關(guān)信號通路作為主要研究靶點，進一步發(fā)掘CK2的治療潛力。隨著對CK2和細(xì)胞凋亡關(guān)系研究的深入，可針對CK2不同作用機制中的不同位點，開發(fā)治療MM的新型藥物。未來的研究中，應(yīng)從實際藥效與克服不良反應(yīng)等方面的綜合考慮，研發(fā)療效更好、毒副作用更小的CK2抑制劑，為控制MM的發(fā)展和臨床治療提供有力支撐。

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