妊娠期糖尿病的研究進展

吳杭玉 葉梅 張宜生

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠前糖代謝正常，而妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)不同程度的糖耐量異常和空腹血糖升高[1]。隨著肥胖率的增加和高齡產(chǎn)婦的增多，GDM發(fā)病率逐年升高[2-3]。GDM孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風險明顯增加，如剖腹產(chǎn)、肩難產(chǎn)、巨大兒和新生兒低血糖等[4]。另外，GDM也大大增加了妊娠后2型糖尿病、心血管疾病的發(fā)病風險[5-6]。因此，加深對GDM的認識，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，具有積極的臨床意義。

1 GDM的流行病學

GDM患病率取決于種族/民族、倫理和社會經(jīng)濟地位。國家之間，甚至同一個國家各區(qū)域間的變化也很大，0.6%～15.0%不等[3]。因為缺乏系統(tǒng)、綜合的數(shù)據(jù)，確切的全球GDM患病率仍未知。澳大利亞、中東地區(qū)孕婦是GDM的主要風險群體[3]。相關(guān)流行病學研究表明，美國GDM患病率在9%以上，西班牙裔和非洲裔美國孕婦發(fā)生GDM的風險高于非西班牙裔白人女性[3]。在亞洲國家，GDM發(fā)病率為3.0%～21.2%；在印度，城市女性較農(nóng)村女性更易發(fā)生GDM[3]。最近研究表明，GDM可能隨季節(jié)而變化，夏季發(fā)病率高于冬季[7]。GDM患病率根據(jù)國家篩查策略及診斷標準不同而不同。國際糖尿病與妊娠研究協(xié)會推出新標準，對孕婦進行75g口服葡萄糖耐量試驗篩選，并對葡萄糖水平進行嚴格切割，發(fā)現(xiàn)GDM患病率大幅度上升[8]，意大利南部達到27.5%[9]，北印度達到41.9%[10]。

2 診斷與篩查

GDM的早期診斷與篩查對孕婦十分重要。早期適當?shù)闹委熆捎行Ы档突蝾A防GDM相關(guān)的母親不良結(jié)局。多數(shù)國家選用以下參數(shù)選擇性篩查有GDM風險的孕婦，如超重或肥胖、高齡、巨大兒分娩史、糖尿病家族史、高血壓、代謝綜合征等。盡管研究表明，選擇性篩查可節(jié)約成本，但也存在漏診的風險[9]。因此，通過測量空腹血糖來篩查GDM是有必要的。然而，在篩查時間、診斷測試和血糖水平分層的問題上，尚無統(tǒng)一的標準。

目前廣泛使用的GDM標準包括WHO和美國糖尿病協(xié)會的標準。2010年，國際糖尿病與妊娠研究協(xié)會基于HAPO研究中獲得的數(shù)據(jù)，概述了GDM的新診斷標準，即一步法：空腹血糖≥5.1mmol/L（92mg/dl），餐后1h血糖≥10.0mmol/L（180mg/dl），餐后2h血糖≥8.5mmol/L（153mg/dl）；符合任一指標即可診斷為GDM[11]。這個新指南在2013年被WHO采用[12]，在2014年被美國糖尿病協(xié)會采用[13]。但加拿大糖尿病協(xié)會建議兩步法：在妊娠24～28周先行50g口服葡萄糖耐量試驗，若1h血糖≥7.8mmol/L，則進一步行75g口服葡萄糖耐量試驗對空腹、餐后1h、餐后2h的血糖水平進行測定。美國婦產(chǎn)科研究院支持兩步法，并在美國國立衛(wèi)生研究院共識發(fā)展會議上推薦[14]。筆者認為早期診斷應(yīng)優(yōu)先采用一步法，因為執(zhí)行簡單，患者依從性強，準確性高。

3 發(fā)病機制

3.1胰島素、肥胖和炎癥——惡性循環(huán)的開始研究表明，正常妊娠伴有進行性胰島素抵抗，胰島素敏感性會降低。為了補償這一點，胰島β細胞分泌胰島素增加，以維持母體正常血糖。與非懷孕狀態(tài)相比，懷孕本身的特征還在于炎癥狀態(tài)的改變，過度炎癥與圍生期不良結(jié)局相關(guān)，如早產(chǎn)、妊娠期高血壓和GDM[15]。目前關(guān)于GDM的發(fā)病機制仍未知，可能與胰島β細胞功能障礙有關(guān)，也可能與遺傳學有關(guān)。關(guān)于胰島β細胞功能障礙，這一過程可能涉及幾種機制。肥胖是GDM最常見的危險因素之一，GDM孕婦的BMI高于健康孕婦。肥胖與脂肪細胞中促炎細胞因子發(fā)生改變有關(guān)，從而導致慢性低度炎癥狀態(tài)[16]。建立動物模型并用TNF-α處理小鼠，導致甘油三酯脂肪酶、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素下降，從而促進胰島素抵抗的發(fā)展[17]。在肥胖孕婦和GDM孕婦的血漿及血清中均發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α水平升高[18]。可見，肥胖可導致循環(huán)中炎性細胞因子增多，促炎/抗炎細胞因子表達失衡，從而導致胰島素抵抗或GDM[23]。研究表明GDM孕婦與對照組比較，血漿不飽和甘油磷脂和鞘脂含量明顯降低，而飽和磷脂未見明顯變化[19]。飽和磷脂是促進炎癥反應(yīng)的，而不飽和磷脂是抗炎的，血漿中這些代謝的變化提示GDM患者促炎/抗炎分子比例失衡。因此，推測慢性低度炎癥可能是GDM的一個關(guān)鍵生物分子特征。

3.2 由炎癥吸引的色氨酸代謝失調(diào) Law等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，GDM孕婦尿代謝中的色氨酸-犬尿氨酸通路上調(diào)。另有研究表明色氨酸代謝變化在血糖紊亂的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用[21]。最近研究表明色氨酸-犬尿氨酸途徑可以通過慢性低度炎癥上調(diào)[22]。Unluturk[21]提出色氨酸-犬尿氨酸途徑與胰島β細胞功能抑制或胰島素抵抗有關(guān)。糖尿病性黃尿酸會加劇胰島素抵抗，故在GDM孕婦中觀察到高血糖。一項縱向隊列研究結(jié)果表明，GDM孕婦中色氨酸-甲氧基吲哚通路發(fā)生改變，尿液中5-羥色胺、5-羥基鳥嘌呤排泄量亦增加[20]。5-羥色胺合成并存儲在β細胞內(nèi)的β顆粒中，它調(diào)節(jié)胰島β細胞內(nèi)GTP酶的過度反應(yīng)[23]。血清素及相關(guān)代謝物排泄量增加提示GDM孕婦發(fā)生高胰島素血癥的風險。

3.3 嘌呤核苷酸代謝異常的代謝后果 嘧啶和嘌呤合成對胎兒生長所需的DNA合成至關(guān)重要。嘌呤核苷酸作為輔酶參與大部分需要能量的代謝反應(yīng)。一項縱向隊列研究表明，與健康孕婦比較，GDM孕婦的各種核苷代謝量明顯增加[20]。在檢測到的所有核苷中，最明顯的是嘌呤代謝的核苷。最近一項關(guān)于1型糖尿病和2型糖尿病患者的研究表明，糖尿病患者紅細胞中核苷酸合成加速是腺嘌呤單核苷酸和鳥苷酸增加的主要原因，而核苷酸合成加速也會導致核苷酸分解的增加，以及核苷酸降解產(chǎn)物濃度升高[24]。研究表明，嘌呤代謝的改變與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展密切相關(guān)，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病[25]。除尿酸外，GDM組肌酐水平也明顯高于對照組[（53.04±13.26）μmol/L vs（38.01±8.84）μmol/L，P＜0.05][26]。在縱向研究中，與對照組比較，GDM孕婦肌酐的平均排泄量增加了（1.2～1.4）倍，但差異無統(tǒng)計學意義[27]。活性氧與局部炎癥、一氧化氮產(chǎn)生的損傷、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化、胰島素抵抗、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)及DNA氧化有關(guān)[28]。體外研究表明，細胞內(nèi)尿酸過量可能誘導線粒體氧化應(yīng)激和脂肪變性，從而促進肝臟中的胰島素抵抗[29]。高濃度的尿酸在肝細胞線粒體中誘導氧化應(yīng)激，增加活性氧簇產(chǎn)生，最終導致線粒體損傷[30]。尿酸還會通過還原酶輔酶Ⅱ氧化酶的活化誘導氧化應(yīng)激，產(chǎn)生氧化脂質(zhì)和炎性介質(zhì)1-甲基環(huán)丙烯，同時抑制脂聯(lián)素合成[31]。

4 治療與管理

研究表明母體血糖水平與圍生期并發(fā)癥之間存在著強烈關(guān)聯(lián)[32]。因此，對GDM孕婦進行早期、高效的治療，有助于減少圍生期并發(fā)癥。目前，生活方式干預是GDM的首選治療方法，包括飲食調(diào)整、定期運動，同時通過自我監(jiān)測血糖來觀察干預措施的有效性[33]。多數(shù)婦女可以單獨通過生活方式干預來管理GDM；若血糖水平仍未達到指標，則通過藥物來治療。

4.1 生活方式干預 生活方式干預是GDM的主要治療策略，包括健康飲食、身體活動和血糖水平的自我監(jiān)測。在GDM孕婦中，適當?shù)臓I養(yǎng)治療能滿足母體和胎兒的營養(yǎng)需求，并維持血糖控制，這對于改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要。超重和肥胖會增加GDM、妊娠期高血壓、死胎等并發(fā)癥的發(fā)生風險。即使在沒有GDM的情況下，懷孕前超重、肥胖也容易導致巨大兒的出生[34]。一般強調(diào)補充適當?shù)臓I養(yǎng)物質(zhì)，使體重適當增加，維持正常血糖水平[35]。基于餐后血糖水平升高與GDM不良妊娠結(jié)局有關(guān)，而GDM孕婦的飲食治療常通過限制碳水化合物的攝入來控制餐后高血糖[35]。飲食中含有較多的復合碳水化合物，而低糖、低脂飲食可以有效消除餐后葡萄糖偏移，改善母體胰島素抵抗和胎兒脂肪積累。但也有研究強調(diào)，每天應(yīng)至少攝入175g碳水化合物，以避免營養(yǎng)缺陷和酮癥對新生兒造成的不良后果。此外，規(guī)律的體育鍛煉可以改善胰島素抵抗，并提高胰島素敏感性。雖然缺乏運動處方（運動類型、頻率和運動強度）的具體指南，但建議運動與飲食相結(jié)合[35]。特別是在正常妊娠過程中，為了避免過度和不適當?shù)母辜∈湛s活動，建議每天至少30min的中度運動[36]。如建議GDM孕婦在每次餐后進行至少10min的快步行走或坐在椅子上做手臂運動。GDM孕婦進行定期的有氧運動、適當?shù)臒嵘磉\動，有助于降低空腹和餐后血糖水平。若以上措施不能保證最佳的血糖控制，則要考慮皮下注射胰島素。

4.2 胰島素治療 對生活方式干預無效者，胰島素是首選治療方法。胰島素的類型和作用時間應(yīng)根據(jù)具體血糖水平進行選擇。若空腹血糖＞90mg/dl，可以使用基礎(chǔ)胰島素、長效胰島素類似物或中性魚精蛋白，如睡前給予4U胰島素；若空腹血糖水平過高，可以根據(jù)患者體重[0.2U/（kg·d）]來計算基礎(chǔ)胰島素劑量；若餐后血糖水平升高，應(yīng)在餐前給予速效胰島素，初始劑量2～4U，或每攝入10～15g碳水化合物的胰島素劑量為1U。若空腹和餐后血糖水平均升高，應(yīng)根據(jù)“基礎(chǔ)和餐時胰島素方案”注射胰島素4次/d[37]。確定胰島素劑量的另一種方法是基于女性的體重和妊娠周齡。在妊娠前3個月，胰島素需求量為0.7U/（kg·d），妊娠中期為0.8U/（kg·d），妊娠晚期為0.9～1.0U/（kg·d）。肥胖女性的初始胰島素劑量為1.5～2.0U/（kg·d）[37]。隨后，胰島素的總?cè)談┝糠譃?個部分：（1）睡前給予基礎(chǔ)胰島素；（2）3餐之間分配，在飯前給予常規(guī)或速效胰島素。胰島素的需求可能隨妊娠進展而增加，定期優(yōu)化胰島素劑量至關(guān)重要。長效胰島素類似物不具有明顯的峰值效應(yīng)，因此很少會導致夜間低血糖。最新一項薈萃分析甘精胰島素治療GDM的效果，均未發(fā)現(xiàn)胎兒不良結(jié)局[38]。

4.3 非胰島素抗高血糖藥物治療 雖然胰島素是管理GDM的黃金標準，但它也存在昂貴、有創(chuàng)性、涉及每日注射、患者依從性欠佳等問題。另一方面，口服降血糖藥物的成本較低，又能增強患者的依從性，可獲得與胰島素類似的圍生期結(jié)局。關(guān)于非胰島素抗高血糖藥物在妊娠期使用的安全性相關(guān)研究，多集中在格列本脲和二甲雙胍上。在歐洲和南非，格列本脲和二甲雙胍已用于治療GDM多年。（1）格列本脲：與胰島素比較，格列本脲在實現(xiàn)目標血糖水平也有類似的成功率及良好的妊娠結(jié)局，可明顯減少低血糖的發(fā)生[39]。隨機對照實驗表明，格列本脲可作為醫(yī)療營養(yǎng)療法/體育活動方案的一種額外且有用的輔助治療，以維持目標血糖水平[39]。建議在妊娠期早上口服格列本脲2.5mg；如果血糖控制不理想，早上增加到5mg，同時晚上給予5mg；若血糖控制的目標水平仍未實現(xiàn)，早上增加到10mg，晚上增加到10mg。（2）二甲雙胍是另一種口服降血糖藥物，被認為是治療GDM更合理的胰島素替代品。此外，二甲雙胍被歸為B類藥物，目前尚無相關(guān)研究證實其有胎兒毒性和致畸作用。盡管二甲雙胍已被證實可以自由地通過胎盤，但尚無對胎兒不利的報道。Hend等[40]一項前瞻性隨機對照研究表明，與胰島素比較，二甲雙胍治療GDM孕婦在控制血糖以及母嬰不良結(jié)局等方面差異均無統(tǒng)計學意義。兩步法關(guān)于GDM管理的最新實踐表明，口服降糖藥物與注射胰島素的效果相當，可作為GDM的一種合適的治療方案[41]。

5 小結(jié)

全球范圍內(nèi)GDM發(fā)病率逐年增加，但目前關(guān)于GDM的篩查與診斷缺乏國際一致性標準，且GDM的發(fā)病機制復雜，至今仍未完全闡明，可能與肥胖、炎癥、胰島素抵抗、嘌呤代謝異常等因素有關(guān)。目前，生活方式干預和胰島素注射是GDM的主要治療方法。首先建議生活方式干預，若無效則用胰島素治療。此外，降糖藥物也越來越多用于臨床。目前尚未發(fā)現(xiàn)胰島素、磺脲類降糖藥、二甲雙胍等藥物造成明顯的不良結(jié)局。隨著研究的不斷深入，會出現(xiàn)更理想的GDM治療方案，以確保母嬰安全，改善母嬰預后。