已上市中藥制劑變更有效期與穩定性考察分析與探討

黃瑋吳承云吳秀清姚強文

（1資陽市食品藥品檢驗檢測中心 四川 資陽641300）（2四川省食品藥品審查評價及安全監測中心 四川 成都610041）（3四川金輝藥業有限公司 四川 資陽641300）

藥品有效期管理是質量管理的重要環節之一。現行《藥品注冊管理辦法》規定，已上市藥品有效期變更由省級藥品監督管理部門審批。在有效期變更審評過程中，制劑質量的穩定性考察是審評一項主要內容。本文對已上市中藥制劑變更有效期在穩定性考察研究中出現的問題進行總結分析，為擬申報上市藥品有效期變更的制藥企業提供參考。

1.有效期的概述

藥品的有效期是指藥品在規定的貯藏條件下質量能夠符合規定要求的期限。ICH Q1A(R2)“新原料藥和制劑的穩定性試驗指導原則”中給出有效日期(Expiration Date)的術語解釋為：有效日期是印刷在藥品容器標簽上的一個日期，在此日期前，儲存于規定條件下的某一批制劑能保持符合其批準的貨架期標準要求，在此日期以后該藥將一定不能使用[1]。

藥品有效期的確定是依據產品的穩定性試驗結果，通過設計試驗獲得制劑的質量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規律，并據此作為藥品有效期的確定依據。

2.變更有效期的分類和影響因素

國內變更藥品的有效期有以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件[2]。一般多是延長有效期，多是為有利于臨床品種使用、在市場上與同品種比較優勢不明顯或原有效期太短不能滿足市場要求而變更。

主要有六大影響有效期的因素：處方的變更、工藝的變更、物料的變更、質控方法變更、儲存條件的改變、包材的關聯變更。變更有效期是特指產品在處方、生產工藝、物料、質量標準和直接接觸藥品的包裝材料、貯藏條件等藥學方面沒有發生任何變化[2]而進行的研究。

3.變更有效期研究應考察的內容

對于已獲得上市批準的中藥制劑，依據相關法律法規，對擬變更有效期進行持續穩定性考察。主要是從以下4個方面進行研究：

3.1 對穩定性試驗是否進行評估

變更申請研究是基于對擬變更藥品的了解，清楚產品變更有效期的原因和目的、以全面、系統建立質量風險評估體系。通過對變更前后產品質量穩定性方面的研究，對研究結果進行分析評估來證明變更的必要性、科學性和合理性。

3.2 是否有穩定性研究方案

穩定性試驗考察一般以長期試驗數據為參考，放置的條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH或者30℃±2℃/60%RH±5%RH；也可按照藥品實際儲存條件的溫度進行試驗。考察的時間點一般參照要求第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至擬變更時間點。為進一步考察產品質量，穩定性考察時間還應延續擬變更時間點后一段時間。

3.3 實驗研究樣品的選擇

應具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。應采用3批中試以上規模樣品進行，同時應采用市售包裝規格[2]。在申報過程中，注冊批試驗結果具有一定局限性不能完全代表實際生產規模的產品，企業一般采用現場檢查批或商業批，而商業批次為藥品實際生產規模，更具有代表性和可靠性。

進行穩定性考察的樣品應該是當前生產場地生產的樣品。變更場地后穩定性考察應從以下幾個方面進行風險評估：（1）產品生產工藝是否一致；（2）關鍵生產設備是否有變更（設備原理是否發生變更）；（3）關鍵工序的操作人員是否具備一致性。如果變更前后原輔料來源、處方工藝、關鍵設備等因素都一致的情況下，將原生產場地和新生產場地各3批樣品進行長期穩定性考察對比，如果變化趨勢基本一致，各指標數據無顯著性變化，說明前后場地的數據可以橋接。有多個生產地址的品種，應該同時提交每個生產場地生產樣品的穩定性資料。

3.4 完成研究的統計分析

《藥品生產質量管理規范》2010年版第十章質量控制與質量保證第三節持續穩定性考察第233條持續穩定性考察應當有考察方案，結果應當有統計分析匯總表[3]。加速穩定性試驗考察結果統計表和長期穩定性試驗考察結果統計表，應該涉及在存放過程中容易發生變化且可能影響產品的質量、安全性和有效性的考察項目，包括有性狀、鑒別、均勻性、水分、pH值、有關物質、含量測定等。其中色譜鑒別、有關物質、含量測定應有原始的圖譜做佐證；尤其是在穩定性考察期間標準方法發生變化時，應分別列出新舊標準方法測得值是否有顯著性差異。

對穩定性數據進行統計分析，看藥品在擬定的有效期時間內藥物的質量有沒有發生明顯的降解趨勢。如果統計分析數據表明該變化曲線95%的置信區間P值＞0.25（無顯著性差異），說明批次間變化較小，藥品相對穩定；如果變化曲線95%的置信區間P值≤0.25（有顯著性差異）說明批次間變化幅度較大，以最短批次時間作為該產品的有效期[2]。

4.對變更有效期穩定性考察實驗中存在問題進行探討

統計2011年至2017年我省申報變更中藥有效期的企業，主要存在以下問題：

4.1 證明性文件不足

申報品種所獲得的所有藥品批準證明文件，如藥品最初批準上市文件、再注冊批件、歷次補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件等。有些批件已經過期沒有提供在有效時間內的證明文件，證明文件上的藥品名稱或規格等各項內容與申報品種不一致等，是不能作為變更樣品有效的證據。

4.2 質量標準過低

有些中藥成方制劑標準延用至今沒有進行過標準提高，執行標準僅有性狀、裝量差異（重量差異）和微生物限度，有的甚至僅有性狀、微生物限度兩個檢查項。沒有對執行標準做提高標準研究，檢查項目過少，沒有薄層色譜和含量測定等關鍵項目，不能全面反映產品質量變化趨勢，這種穩定性研究是缺少研究意義。

4.3 考察項目不全

《中國藥典》2015年四部通則[4]“9001原料藥與藥物制劑穩定性試驗”指導原則中有穩定性重點考察項目參考表，根據劑型及品種的特點制訂重點考察項目（應視樣品組分的性質、劑型、給藥途徑等因素確定影響穩定性的項目）進行考察。在0月、加速6月、長期6月、擬變更有效期點必須全檢考察項目，才能有效控制穩定性試驗的數據。

4.4 藥學研究資料不齊

《藥品生產質量管理規范》2010年版第十章質量控制與質量保證第三節持續穩定性考察第231條，持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并以確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。

按照申報資料的要求提供藥學研究資料應包括該產品此次變更效期所做的所有藥學研究資料。藥學資料的完整，包括長期和加速試驗變化的匯總分析，需要提供0月和擬變更有效期點及準備延長時間點的全檢報告。中間涉及圖譜的真實性和完整性，檢查項目的可控性。還有多種規格或多種包材變更效期，需要提供各個規格或不同包材的長期和加速試驗考察來驗證藥品質量無顯著性影響。在資料中容易出現薄層色譜圖、液相色譜圖有一圖多用，或樣品圖譜用對照品圖譜代替情況。含量測定中對照品溶液的配制，稱樣量過少，精度達不到儀器稱量要求；未進行系統適應性實驗并且使用單對照進行峰面積測算。計算方法有誤，沒有供試品稱樣量且未代入公式計算。分析方法未進行方法學驗證[12]，原始記錄方法與時間不匹配，考察方法與實際使用方法不同等問題。

5.對出現的問題探討

5.1 應加強企業對產品的主體責任制，進一步提升企業對其產品主體責任意識，提高數據的可靠性。企業對所生產藥品的原輔料、生產工藝、質量情況最為熟悉，所生產藥品的質量穩定性、貯存運輸條件都有詳盡的數據支持，結合當前藥品上市許可持有人制度的實施，使80%的企業轉變觀念增強主動意識，自主對品種負責。

5.2 通過評估，對于低風險品種采用備案制，以追蹤、抽查等模式將企業風險控制在合理范圍內；監管部門重點對高風險品種和重大變更事項品種以飛檢、重點監管等模式進行安全監控。

5.3 鼓勵藥品上市許可持有人或企業進行其產品的持續長期穩定性或留樣觀察試驗，充分了解其穩定性屬性，完善其藥品數據用以指導企業對樣品貯存條件的處理并制定合理的效期范圍。

5.4 中藥制劑目前是參照化藥制劑穩定性試驗指導原則或中藥天然藥物穩定性試驗指導原則，試驗測試指標幾乎是質量標準的檢測項目，而易變化指標主要是制劑通則指標，如水分、溶散時限等，未充分反映上市中藥制劑的特點。應逐步將除中藥注射劑外的中藥制劑變更有效期改為備案管理，在年度報告中提交穩定性試驗數據，并在企業網站和監管機構網站公開。中藥注射劑宜以補充申請提交穩定性試驗數據。

5.5 規范藥品貯藏運輸條件，根據內包材的材質要求，對易受運輸條件影響的藥品，規定其運輸條件。減少溫度濕度光照等在流通過程中對藥品質量造成影響。

5.6 按照《藥品生產質量管理規范》要求，針對樣品所涉及人員、設備、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證等方面做到各項目都具追溯性，確保藥品在效期內的數據的真實、完整。

通過對變更有效期在穩定性考察出現問題的全面分析，為擬申報上市藥品有效期變更的制藥企業提供參考，更全面地評估中藥制劑的安全性、有效性和質量可控性。

【參考文獻】

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