成人非囊性纖維化支氣管擴張的病因及診斷

葛亞如 ，史 琦 ，閻 玥 ，李友林 *

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院呼吸中心 中醫(yī)肺病二部，北京 100029）

支氣管擴張癥（bronchiectasis，BE）是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，通常可區(qū)分為遺傳性囊性纖維化（hereditary cystic fibrosis，HCF）或其他原因 （非CF支氣管擴張，non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB）所致。由于HCF有其獨特的病理生理學(xué)及治療途徑[1]，本文暫不予討論，而將綜述重心集中于NCFB。BE的主要特征是支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞、不可逆的氣道異常擴張及粘液淤滯，臨床表現(xiàn)主要取決于病理改變的嚴(yán)重程度，最常見和最典型的癥狀是與粘液膿性分泌物有關(guān)的慢性咳嗽咳痰，隨著疾病的進(jìn)展和/或肺功能惡化，亦可出現(xiàn)慢性鼻竇炎（70%），呼吸困難（62%）、疲勞（74%）及咯血（45%）。

1 流行病學(xué)

由于胸部高分辨CT計算機斷層掃描（HRCT）技術(shù)的臨床應(yīng)用，BE的發(fā)病率和患病率正在增加，但尚不清楚是真正的增加還是檢測手段的完善所致的發(fā)現(xiàn)率增高。基于國外一項大型研究[2]的結(jié)果表明，約有34萬～52.2萬成年人正在治療BE，并且以每年7萬人的速度新增，2001年以來的年增長率為8%。另有研究[3]發(fā)現(xiàn)，BE中女性發(fā)病率從2004年的21.2/10萬人年上升到2013年的26.9/10萬人年；男性發(fā)病率從2004年的18.2/10萬人年上升到2013年的35.2/10萬人年，且年齡增加與死亡率相關(guān)。隨著疾病的進(jìn)展，BE患者的生活質(zhì)量降低，治療負(fù)擔(dān)加重[4]。

2 病因

所有導(dǎo)致支氣管壁結(jié)構(gòu)損傷的因素都有可能引起支氣管擴張。無論何種原因，支氣管擴張都可能導(dǎo)致粘液淤滯、慢性感染和炎癥的“惡性循環(huán)”，稱為Cole的“惡性循環(huán)”假設(shè)。其病理改變主要有粘液分泌過多或堵塞，細(xì)菌、真菌或病毒等微生物病原體的定植，黏膜纖毛清除率降低，平滑肌增生和炎性細(xì)胞浸潤。

2.1 慢性感染

感染后支氣管擴張是NCFB中最常見的類型。支氣管擴張患者的氣道，特別是成年人，易被潛在的致病微生物定植[5]，繼而引起慢性細(xì)菌感染，其中以流感嗜血桿菌最為常見 （34%～36%）[6]，其次是銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PsA）、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌[1，5，7]、 非 結(jié) 核 分 枝 桿 菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）[8]，酵母和絲狀真菌或霉菌則較少見。

2.1.1 細(xì)菌

除PsA外，其他細(xì)菌對支氣管擴張致病機制的相關(guān)文獻(xiàn)報道較少。研究[9]表明PsA是通過釋放侵蝕每根纖毛上皮層的炎癥介質(zhì)直接損害黏膜纖毛清除功能，進(jìn)而導(dǎo)致痰液排除受阻，粘液淤滯。目前有關(guān)金黃色葡萄球菌導(dǎo)致BE的發(fā)病機制尚不清楚，僅有研究表明其與肺功能、惡化頻率或住院情況無關(guān)，不是疾病嚴(yán)重程度的危險因素[10]。

2.1.2 真菌

支氣管擴張患者最常見的真菌感染病原體是白色念珠菌和曲霉菌[8]，真菌對支氣管擴張發(fā)生的影響主要涉及三方面：抗原和真菌蛋白酶、遺傳易感性及可能與其他微生物的相互作用。真菌蛋白酶能夠誘導(dǎo)活化多種氣道趨化因子，如人胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子 17及 11（CCL17、CCL11），促使T輔助2型（Th2）細(xì)胞募集到氣道，Th2細(xì)胞和 Th2細(xì)胞因子，如白介素 4（IL-4）、白介素 13（IL-13），是變應(yīng)原攻擊氣道黏膜后導(dǎo)致氣道阻塞的關(guān)鍵介質(zhì)；此外，真菌還可以產(chǎn)生蛋白水解酶，如真菌絲氨酸蛋白酶能促進(jìn)IL-8釋放，進(jìn)一步誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞募集以增強肺部炎癥[11]。有動物模型表明煙曲霉分泌的過敏原蛋白酶—Asp f5和Asp f13—能促使大鼠模型中炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子（如嗜中性粒細(xì)胞、IL-6）募集，產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)，從而引起氣道損傷[12]。過敏性支氣管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）通過依賴 Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（如IL-4，IL-5和IL-13），抑制氣道上皮細(xì)胞免疫調(diào)控作用，導(dǎo)致肺嗜酸性粒細(xì)胞增多、放射性浸潤、氣道阻塞和近端支氣管擴張。故歐洲[1]和西班牙關(guān)于支氣管擴張指南[13]中建議在所有診斷為BE的患者應(yīng)常規(guī)篩查ABPA，推薦的篩查項目包括血清總IgE檢測、肺曲霉特異性IgE和IgG抗體[1]。

2.1.3 病毒

目前病毒與NCFB發(fā)病機制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。高永華等人[14]對119例成人NCFB患者鼻咽拭子和痰中呼吸道病毒進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比穩(wěn)定期，NCFB急性加重期呼吸道病毒出現(xiàn)的頻率更高（100例中有49例，P＜0.01），急性加重期最常見的病毒是冠狀病毒（65例中有19例）、鼻病毒（65例中有16例）、甲型/乙型流感病毒（65例中有16例）。且NCFB合并病毒陽性者氣道炎癥標(biāo)志物（血清IL-6和腫瘤壞死因子-α；痰IL-1β和腫瘤壞死因子-α）顯著增加。

雖然感染后支氣管擴張是發(fā)展中國家和發(fā)達(dá)國家的主要類別，但目前對細(xì)菌、真菌、病毒三者在支氣管擴張病因、病理中所產(chǎn)生的復(fù)雜機制研究仍處于探索階段，需進(jìn)一步深入以指導(dǎo)臨床診治。

式中:δH為行星架轉(zhuǎn)過的角度,此時,δH=2π/nb,nb行星機構(gòu)均布行星輪的組數(shù);δR為齒圈轉(zhuǎn)過的角度,此時,δR=0;δS為太陽輪轉(zhuǎn)過的角度,該角度只要滿足整數(shù)個齒的約束條件δS=2Nπ/ZS,其中N為整數(shù).

2.2 免疫缺陷綜合征（immune deficiency syndrome，IDS）

先天性或獲得性免疫缺陷綜合征通過誘發(fā)反復(fù)肺部感染導(dǎo)致支氣管擴張。免疫缺陷相關(guān)原因包括慢性肉芽腫性疾病、低丙種球蛋白血癥或普通可變免疫缺陷等。故早期診斷和治療原發(fā)性免疫缺陷病有益于NCFB患者的預(yù)后[6]。John P.Hodkinson等人[15]??的研究表明IgA和IgM缺乏（除了IgG）是初級抗體缺陷（primary antibody deficiency，PAD）的共同特征，患有IgA和IgM缺陷的患者中支氣管擴張的發(fā)病率高達(dá)48%。

2.3 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

COPD是支氣管擴張發(fā)生的常見原因之一。Gema Sánchez等人[4]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)NCFB是次要診斷時，最常見的主要診斷是COPD，并且NCFB作為二級診斷時支氣管擴張患者的費用明顯增加（P＜0.01）。英國、澳大利亞和新西蘭的數(shù)據(jù)庫顯示NCFB是哮喘和COPD受試者的重要亞群[3，16]，但是，兩者并不被認(rèn)為是導(dǎo)致支氣管擴張發(fā)生的直接原因。亦有人[17]提出，COPD-支氣管擴張重疊綜合征（bronchiectasis-COPD overlap syndrome，BCOS） 可能是一種獨特的臨床表型，重疊與死亡率升高明顯有關(guān)，然而，兩者之間的因果關(guān)系和治療策略仍然對我們的臨床實踐構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，因此，迫切需要更多地了解兩者的流行病學(xué)、自然史及治療的具體情況。

2.4 結(jié)締組織病（connective tissue disease，CTD）

CTD中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）更容易與支氣管擴張相關(guān)聯(lián)[6]。目前關(guān)于CTD與BE之間發(fā)病機制的研究較少。一項回顧性研究[18]表明BE是RA的主要并發(fā)癥，并且與RA的高發(fā)病率、死亡率密切相關(guān)。沙特胸科協(xié)會指南[11]建議若懷疑NCFB合并CTD者，可初步篩查自身抗體，包括類風(fēng)濕性因子（RF）和抗核抗體（ANA）。

2.5 原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）

由于反復(fù)呼吸道感染，導(dǎo)致呼吸道分泌物清除障礙的疾病都有可能引起支氣管擴張，PCD就是其中一例。PCD是一種常染色體隱性遺傳病，根本病因是編碼纖毛結(jié)構(gòu)蛋白或纖毛功能調(diào)控蛋白的基因突變[19]。不同患者的臨床表現(xiàn)差異較大，當(dāng)它與右心耳有關(guān)時，被稱為“Kartagener綜合征”。Goutaki等人[20]對1970例PCD患者進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示最主要的表現(xiàn)是支氣管擴張（89%）。歐洲呼吸學(xué)會指南[1]建議具有自幼持續(xù)性濕咳、器官反位、先天性心臟缺陷、慢性鼻竇炎或鼻息肉、伴或不伴聽力喪失的慢性中耳疾病以及新生兒呼吸窘迫史或足月新生兒重癥監(jiān)護(hù)入院的患者，應(yīng)考慮檢測PCD。Young’s綜合征是另一種罕見的先天性粘液清除異常，表現(xiàn)為支氣管擴張、慢性鼻竇炎和梗阻性無精子癥的臨床三聯(lián)癥，其特征是異常粘稠的分泌物，發(fā)病機制可能與跨膜調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因內(nèi)的突變有關(guān)[6]。

2.6 其他疾病

α-1抗胰蛋白酶缺乏癥 （alphe antitrypsin deficiency，A1ATD）：α-1AT的缺失導(dǎo)致絲氨酸蛋白酶活性增加，釋放IL-8，或因α-1AT聚合物易于在肺間質(zhì)聚集，兩者都可誘導(dǎo)肺部嗜中性粒細(xì)胞聚集，介導(dǎo)過度的炎癥反應(yīng)，造成持續(xù)性肺損傷[6，21]。

間質(zhì)性肺病、反復(fù)吸入及暴露于毒素[6]等也可引起支氣管擴張，目前尚不清楚其致病機制。

3 診斷

3.1 血液測試

雖然全血細(xì)胞計數(shù)（whole blood cell count，BCC）、C 反應(yīng)蛋白 （creactive protein，CRP） 及血沉 （erythrocyte sedimentation rate，ESR）無助于支氣管擴張的確診，但卻是評估疾病嚴(yán)重程度和惡化的相關(guān)炎癥標(biāo)志物，故應(yīng)檢測。如上述病因所述，NCFB患者還應(yīng)測定血清免疫球蛋白（IgE、IgA 和 IgM），類風(fēng)濕性因子（RF）、抗核抗體（ANA）等。

3.2 放射學(xué)檢查

3.3 肺功能檢查

在BE患者中，最常見的肺功能模式是阻塞性通氣功能障礙（50%），但仍有1/3患者的肺功能檢查是正常的[16]。

King等[24]在61例支氣管擴張患者肺擴散能力的縱向研究隨訪期間發(fā)現(xiàn)，這些患者的FEV1、FEVI/FVC、DLCO及DLCO/VA均顯著降低，且DLCO下降與年齡和FEV1下降之間存在相關(guān)性。所有診斷支氣管擴張的患者應(yīng)在開始和隨訪時每年進(jìn)行肺功能檢查[6]。

3.4 痰炎癥指標(biāo)檢查

3.4.1 痰中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）

近幾年有關(guān)NE與支氣管擴張的研究越來越多。NE是一種29KD的絲氨酸蛋白酶，其儲存在嗜苯胺藍(lán)顆粒中，主要與促進(jìn)炎癥、減緩纖毛運動頻率并刺激粘液分泌有關(guān)。Chalmers等人[25]的研究指出痰中NE活性與疾病惡化、肺功能下降的風(fēng)險獨立相關(guān)，是支氣管擴張嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志。Gramegna等人[26]的研究亦表明,痰中NE活性可用作穩(wěn)定狀態(tài)支氣管擴張和惡化及局部或全身抗生素治療的炎癥標(biāo)志物。NE水平可以反映臨床狀態(tài)，用于臨床評估，但是，作為支氣管擴張?zhí)囟ò袠?biāo)的NE的抑制研究目前仍處于早期階段，仍需進(jìn)一步研究。

3.4.2 常規(guī)微生物學(xué)評估

支氣管擴張患者易合并細(xì)菌、真菌、病毒的感染，故應(yīng)對其進(jìn)行常規(guī)評估，明確診療方向。分離病原體的檢出率受許多因素影響，如環(huán)境、患者的年齡及疾病的嚴(yán)重程度等，臨床常規(guī)痰培養(yǎng)標(biāo)本可通過自然咳痰法、高滲鹽水誘導(dǎo)或胸部物理療法等獲得，所送痰標(biāo)本應(yīng)盡可能地反映下呼吸道的菌群群體，最好在抗生素治療之前，特別是疾病感染的加重期[6]。流感嗜血桿菌、PsA、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等都是比較重要的病原體，然而標(biāo)準(zhǔn)微生物培養(yǎng)基是有選擇性的，可鑒定的細(xì)菌種類有限。基于基因測序的研究方法比標(biāo)準(zhǔn)微生物培養(yǎng)基能提供更好的痰微生物成分鑒定和定量評估，完善患者管理策略[27]。除上述病原體外，支氣管擴張通常與NTM的分離株有關(guān)[22]，而實驗室痰培養(yǎng)可用于檢測非結(jié)核分枝桿菌肺部疾病（nontuberculous mycobacteria respiratory diseases，NTM-PD）。 常規(guī)微生物評估能夠幫助臨床醫(yī)生盡早識別感染病原體，提高診療效果。

3.5 支氣管鏡檢查

在胸部CT或HRCT可用的情況下，不建議使用支氣管鏡檢查來協(xié)助診斷支氣管擴張，除非CT掃描提示肺部存在阻塞性病變、異物或腫瘤引起遠(yuǎn)端支氣管擴張或因咯血需進(jìn)一步局部止血。

3.6 其他檢查

鼻一氧化氮測試能測量鼻腔黏膜纖毛清除率，當(dāng)懷疑患者是PCD時，可以用鼻腔NO來篩查。故建議若懷疑PCD并且鼻一氧化氮測試不可用時，可對PCD行基因檢測。除外常規(guī)檢查，還可以進(jìn)行其他測試以排除先天性免疫缺陷或其他潛在病因，如琢-1抗胰蛋白酶缺乏癥、鼻竇炎等。

4 總結(jié)

成人NCFB是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，目前國內(nèi)尚無被普遍認(rèn)可的支氣管擴張指南或?qū)＜夜沧R，大多參考?xì)W洲呼吸學(xué)會和沙特胸科協(xié)會指南。NCFB潛在病因是管理支氣管擴張患者的關(guān)鍵部分，診斷技術(shù)的提高可實現(xiàn)NCFB的早期診斷、盡早治療。