ω-3魚油脂肪乳影響免疫功能和炎性反應機制的研究及臨床應用

黃劍

（浙江省腫瘤醫院ICU科 浙江 杭州 310022）

近年來，關于免疫營養的研究越來越受到各大專家的重視，其中，ω-3魚油脂肪乳（polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFAs）已經成為近幾年來免疫營養素中聚焦的一個熱點，相關文獻報道認為ω-3魚油脂肪乳有調控營養、調節炎癥反應和免疫功能等作用[1，2]，臨床上有較好的前景，例如可廣泛應用于腫瘤病人、嚴重感染患者、圍手術期患者等等。

1.脂肪酸的分類

脂肪酸可分為不飽和脂肪酸以及飽和脂肪酸兩大類，與人體健康密切相關的多不飽和脂肪酸主要有兩大類，即ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸。

2.ω-3魚油脂肪乳影響炎性反應和機體免疫功能的一些機制

ω-3魚油脂肪乳可以在人體內氧化供能，并且可參與細胞結構的物質代謝以及細胞結構的組成，影響到一些代謝產物的變化，因而會對細胞功能產生一些影響。

2.1 ω-3魚油脂肪乳對于脂肪酸代謝產物的影響

人體的細胞膜是由脂質雙分子層所組成的，在受到細菌、細胞因子和氧自由基等刺激下，各種磷脂酶會開始活化。ω-3魚油脂肪乳能生成諸如白細胞三烯5系列（LTB5）、前列腺素3系列（PGE3）和血栓烷A3（TXA3）類物質等。ω-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用與競爭抑制作用，將會影響這些酶的活性，而減少ω-6來源的類二十烷酸炎性介質等有一定的關系。

2.2 ω-3魚油脂肪乳對于細胞膜的流動性的影響

細胞膜具有相對的流動性，ω-3魚油脂肪乳可因改變膜的流動性而影響細胞膜的鈉離子通道。通過對信號轉導的抑制，最后抑制細胞的炎性反應與免疫功能。

2.3 ω-3魚油脂肪乳對細胞因子表達和信號轉導的影響[3]

ω-3魚油脂肪乳劑對基因表達具有一定的影響，有關細胞信號的轉導途徑的一些研究進展，開始提示ω-3魚油脂肪乳，會因影響人體細胞膜的流動性和結構、通過參與信號轉導途徑，含核受體介導的信號轉導途徑或者是經跨膜受體介導的信號轉導過程，并影響了其基因的表達過程，從而使其發生細胞增殖、細胞代謝、細胞分化及細胞凋亡等改變[3]。

2.3.1 對于細胞因子的基因表達以及膜受體介導的信號轉導的影響 飽和脂肪酸能誘導人體Toll樣受體2或者Toll樣受體4的刺激下，使環氧化酶2的表達明顯增強[4]。Babcock等人[5]發現，用魚油來培養巨噬細胞可以明顯地抑制誘導巨噬細胞ERK(P44/P42)的磷酸化過程，從而顯著降低JNK/SAPK的部分活性，轉錄因子AP-1的活性也將會受到明顯抑制，LPS誘導的TNF-α等促炎介質的表達也會相應減少。Zhao等人[6]發現，EPA可使人體TNF-αmRNA、單核細胞IL-2的表達水平出現一個明顯的下降，從而減弱淋巴細胞的增殖，c-JunN-末端蛋白酶的活化也會明顯受到抑制，而轉錄因子AP-1的活性將會出現顯著降低，但P38激酶的活性卻一點也沒有變化。Liu等人[7]發現，ω-3魚油脂肪乳能夠顯著抑制外周血和體外內毒素誘導的淋巴細胞內CAMP依賴的蛋白激酶PKC的活性與Ca2+內流，而油酸卻沒有這種抑制作用。

2.3.2 對于細胞因子基因表達和核受體介導的信號轉導的影響 DHA和EPA能影響人體NF-κB的激活過程，從而可以降低黏附分子VCAM-1與ICAM-1的分子表達過程，使E-selectin與P-selectin在人體內的產生明顯減少，從而抑制人體內皮細胞間和血液里中性粒細胞的黏附作用[8]。也有研究顯示：在小鼠膳食中加入一些魚油，比加入對應量的玉米油更能減少LPS刺激的脾淋巴細胞核激活過程中的NF-κB水平[9]。近來發現，DHA、EPA能夠明顯地增加腎小管的上皮細胞內的PPAR分子的表達，抑制炎癥介質的產生過程，而在我們使用了PPAR阻斷劑后，將會有抑制DHA與EPA的抗炎作用[10]。通過對于PRARα的活化介導的作用，在LPS刺激的PPARα缺失的小鼠模型中，EPA沒有相應的抗炎作用[11]。在一些動物實驗當中，EPA也被發現能顯著減輕LPS誘導的抗炎癥介質IL-4、IL-10的抑制作用，這與PPARγ表達的增加存在明顯相關[12]。還有一部分研究也發現魚油可通過PPARα上調含有PPRE的脂酰輔酶A氧化酶的一些基因表達，來影響花生四烯酸和脂肪酸的β氧化，并且促進其代謝，從而能減輕其炎癥反應的程度[13]。綜上所述，ω-3魚油脂肪乳是能夠作為一種配體來激活PPAR，并且能經PPAR信號轉導途徑來降低細胞的一部分炎癥與免疫反應。

3.ω-3魚油脂肪乳在膿毒癥等臨床治療中的應用

ω-3魚油脂肪乳能調節脂類介質的合成、細胞因子的釋放、內皮細胞活化和激活人體白細胞活性的作用，而調節炎性反應，從而起到藥理和營養的共同作用。

在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)病人中，ω-3魚油脂肪乳應用一段時間后，將會明顯地改善肺功能[14]。一項臨床研究提示，ω-3魚油脂肪乳不僅可改善氧合、并縮短患者呼吸機使用的時間，且與患者支氣管灌洗液中IL-8、LTB4濃度和白細胞數量的下降存在相關[15]。

Heller等[16]研究提示，含ω-3魚油脂肪乳的全腸外營養，可使病人病死率由SAPS11評分而預測的18%降低至12%。

有研究發現，如果將脂肪乳劑應用于嚴重的感染患者可以起到免疫調控和熱量支持的雙重作用[17]。Fegbeutel[18]研究發現，不同的脂肪乳對嚴重感染患者的炎性反應作用不同。相比較其他類型的脂肪乳劑，在大鼠的急性壞死性胰腺炎的模型中，輸注ω-3魚油脂肪乳更能降低胰腺的脂質超氧化物歧化酶活性和過氧化反應，也明顯減輕其胰腺壞死的程度[19]。類似一些研究發現，ω-3魚油脂肪乳能調節中性粒細胞功能和炎性介質，并影響感染性休克的預后[20]。

總而言之，不論是腸內營養，還是腸外營養，適當地補充ω-3魚油脂肪乳都能更好地維持機體的免疫功能，并起到抑制炎癥反應的作用。ω-3魚油脂肪乳在膿毒癥等危重癥或者圍手術期的患者中應用是可以期待的。

4.小結

有關ω-3魚油脂肪乳在調控免疫功能及炎性反應等方面的研究進一步深入，其分子作用機制等也逐漸被人們所認識。由于ω-3魚油脂肪乳在臨床多種病癥中具有廣泛的應用價值，我們也應該進一步深入研究危重患者炎性反應過程的變化規律，揭示各種炎性介質的釋放及相互作用；了解ω-3魚油脂肪乳在調控炎性反應、治療不同疾病的分子機制。根據不同患者的不同的臨床病情，在合適的時機下，選擇應用含ω-3魚油脂肪乳的腸外或腸內營養制劑，應該能改善病人的預后，也將成為未來臨床研究的一個重要的方向。

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