時辰藥理學在臨床中的實際運用

屠徐佳

（江蘇省無錫市梁溪區上馬墩街道社區衛生服務中心 江蘇 無錫 214000）

時辰藥理學是研究藥物和生物周期相互關系的一門科學。對于人體而言，廣泛存在于機體的結構和功能中的機體的節律性便是生物周期的體現，也是生命最為基本的特征。不難理解，機體正常生理指標可有晝夜、年、月等節律性波動表現。事實上，機體在病理狀態下亦存在節律性波動表現，甚至用藥后以及被致病源生物所困時，機體仍存在節律性。簡單而言，機體生物節律性指的是機體內部進行生理、生化、行為等現象調控時表現出的具有節奏性、規律性的生理機制。例如，人體肝臟一般在夜間進行膽固醇合成；胃酸的分泌有晝夜規律，分泌量低谷集中在上午5點至中午11點，高峰自下午2點持續至次日凌晨1點；分泌胰島素的胰腺胰島β細胞，高峰期自清晨持續至午后，而凌晨跌至低谷。可見，遵從機體節律性用藥十分必要，且現實意義重大。

現代醫學研究證實，機體的生物鐘與諸多藥物的毒副作用、藥效功能關系密切。舉例而言，在不同時間給予同等劑量的同種藥物亦可產生不同的作用和療效，這便是時辰藥理學的重點研究內容。藥師結合機體的節律性調整給藥方案，按時辰規律給予患者藥物能夠確保藥物及時被輸送至病灶，即同步給藥時間及機體生物鐘，如此便可有效提高臨床用藥的有效性、安全性。同時，科學給藥能夠確保療效，繼而促使患者盡快康復，有利于減輕患者家庭經濟負擔[1]。筆者認為時辰藥理學的作用表現主要體現在如下幾點：（1）按照機體生物鐘用藥，能夠最大限度地激發抗病因素和免疫細胞活性，是順應機體節律而為的必然結果；（2）提升藥物生物利用度或增加血藥濃度，從而實現強化藥物功效的目的；（3）降低藥物致不良反應發生風險，甚至是完全規避風險；（4）減少用藥量，可減輕醫療負擔、節約醫藥資源，減輕藥物對機體的損害程度。（5）在療效和舒適度得到提升的同時，患者遵醫行為亦會有所改善。

1.治療高血壓

眾所周知，人體動脈血壓一般在上午9點至11點達到最大水平，自夜晚進入睡眠狀態后便可逐步降低，達到低谷。因此，治療高血壓普通制劑通常僅需在白天服用，且為更好地控制血壓，上午用藥劑量相較于其他時段更大。治療高血壓的長效制劑只需上午服藥1次，這樣既可以平穩控制血壓，又可避免夜間用藥或多次用藥而使血壓下降速度過快、血壓值過低導致更大范圍的損害如誘發腦血栓[2]。研究表明，調控24h平均血壓，于早晨或是夜間服用鈣通道阻滯劑可收獲同等效果，但是若想進一步降低夜間平均血壓水平，轉變非杓型血壓，應于夜間用藥。另外，全天任何時段服用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑均可平穩控制全天血壓，但是夜間用藥能夠增大晝夜血壓比值，有利于轉變非杓型血壓不良結局。因此，合理利用機體節律性調整降壓藥物用藥時間，有利于平穩控制血壓，糾正不良節律，從而減少心血管事件風險。

2.他汀類調脂藥

由于膽固醇主要在夜間合成，夜間服藥比白天更加有效。

3.治療糖尿病

凌晨4點是機體全天內對胰島素最為敏感的時段，因此在該時段內即使給予少于常規用藥劑量的胰島素，也可達到滿意效果。為順應機體血糖濃度變化規律及降糖藥物作用規律，應在上午8點服用強效且藥效持久的降糖藥物。磺脲類：格列本脲（優降糖）、甲苯磺丁脲、格列吡嗪等，降糖作用機制是強化胰島細胞活性增加胰島素分泌量，阻礙胰島細胞分泌高血糖素過程。上述藥物藥效發揮需要時間，最佳服用時間為飯前半小時。雙胍類降血糖藥：苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍（苯甲福明），降糖機制增強外周組織如肌肉對葡萄糖的利用度，尤其適用于糖尿病伴肥胖癥患者，一般飯后半小時服用。阿卡波糖（拜唐蘋）等α-葡萄糖苷酶抑制劑，可通過抑制小腸內糖苷水解酶減少碳水化合物分解為葡萄糖，同時作用于小腸吸收葡萄糖環節，使其時間向后延展，使飯后血糖升高的幅度減少，因此，同餐服用可發揮藥效[3]。

4.治療缺血性心臟病

上午6點至12點為心肌缺血、室性心律失常以及不穩定型心絞痛發作高峰期，上午10點至11點為慢性穩定型心絞痛多發時段。缺血性心臟病臨床常用藥物阿司匹林宜在早晨服用，以確保上午血漿藥物濃度。

5.治療風濕性關節炎

風濕性關節炎患者不適癥以早晨最為明顯，4點至5點使用激素藥物可取得更好的效果。為確保療效最佳化，毒副作用最小化，可將全天激素總用藥量集中在4點至5點這一時段內一次性服用。

6.治療心力衰竭

凌晨4點，含強心苷心衰治療藥物藥效明顯增強，為防止藥物中毒，應減少此時段用藥量。

7.抗癌治療

上午使用免疫增強劑干擾素對抗癌癥，藥物毒副作用表現更為強烈，可更改用藥時間為夜晚，且療效不減。晚睡前服用止痛藥可減輕疼痛感。

8.糖皮質激素

機體分泌糖皮質激素亦有晝夜節律，血藥濃度峰值一般在清晨7～8時，谷值則在午夜0時。通常宜在每天上午7點至8點使用一次短效藥物如氫化可的松、可的松等，宜間隔一日使用一次長效藥物如潑尼松龍，給藥時間與短效藥物相同。

9.抗哮喘藥

由于用藥時間不同，哮喘患者呼吸道阻力增加，夜晚或清晨氣道阻力增加時即可誘發哮喘。所以，β2受體激動劑給藥應遵循生物鐘，即特布他林早8時5mg，晚8時10mg；機體白日和夜間吸收茶堿類藥物的速度不同，一般白天快、夜間慢，根據這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。氨茶堿常規用藥量比較接近安全劑量高值，為降低藥物毒性，應在上午7點用藥。

總之，利用時辰藥理指導合理用藥，對臨床用藥具有重要的意義。因此，我們要綜合考量時間和用藥劑量雙重因素，即選擇最佳的給藥時間，以期把藥物的療效與毒性或副作用分開，使療效最好而毒性或副作用最低，從而進一步保證臨床用藥的安全合理有效。