11例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者的臨床特點分析

泮騰威 王珊珊 劉素芝 江毅卿 金笑平

（恩澤醫療中心（集團）浙江省臺州醫院神經內科 浙江 臺州 317000）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate–receptor,NMDAR）腦炎是一種由NMDAR抗體介導的自身免疫性神經系統疾病。該病患者常以頭痛、精神癥狀、癲癇等起病，后可逐漸出現意識障礙、不自主運動等癥狀，在疾病早期易被漏診、誤診。抗NMDAR腦炎于2005年首次由Vitaliani[1]等報道，2007年Dalmau[2]等在伴有畸胎瘤的女性患者血清中發現抗NMDAR抗體而命名。近年來對該病的病例報道逐漸增多。本文回顧分析了作者醫院收治的11例確診為抗 NMDAR腦炎患者，收集相關的臨床資料，探討抗NMDAR腦炎患者的臨床特點以及預后。以期加深對該病的認識。

1.資料與方法

1.1 一般資料

系2016-01至2017-12入住神經內科的抗NMDAR腦炎患者11例，男3例，女8例，年齡 27～46歲（中位年齡35歲）。有前驅期癥狀者6例，主要表現為“頭痛”，“發熱”1例。從發病至就診的時間為1～72d（中位時間為10d），住院時間為10～25d（中位數為17d）。1例住院期間因癲癇持續狀態轉入ICU治療。

1.2 隨訪內容

對11例抗NMDAR腦炎患者進行隨訪，觀察患者臨床癥狀轉歸及復發情況，評估患者的預后。通過改良Ranking量表（mRS）評分評估患者神經功能恢復情況。mRS評分0～1分為預后良好，≥2分為預后不佳。

2.結果

2.1 臨床表現

伴有前驅期癥狀者6例，主要表現為頭痛，多呈輕至中度，NRS疼痛評分1～4分（中位NRS疼痛評分為3分）。有“發熱”1例。出現精神行為異常11例，多表現為激越型。癲癇7例，均為全面性發作，癲癇持續狀態1例。

2.2 腦脊液檢查

腦脊液CSF壓力135～190mmH2O（中位壓力為165mmH2O），WBC 5～56×106/L個（中位數為18×106/L），蛋白0.2～0.75g/L（中位數為0.45g/L），糖和氯化物正常。11例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，10例血清抗NMDAR抗體陽性，其中1例患者入院首次血清及腦脊液抗NMDAR抗體均為陰性，住院第5天出現精神行為異常，予復查抗NMDAR抗體，血清及腦脊液均為陽性。

2.3 腦電圖檢查

腦電圖檢查時間為入院48小時內。10例患者出現腦電圖異常，表現為不同程度的彌漫性慢波增多，3例出現癇樣放電，1例出現δ刷狀波，1例患者腦電圖正常。

2.4 影像學檢查

4例患者出現頭MRI異常，表現為顳葉、額葉、海馬等部位異常信號，其中1例伴有腦膜瘤。患者入院時及三個月隨訪行肺部CT及B超篩查腫瘤，未見占位發現。

2.5 治療過程

11例患者予激素沖擊治療（500mg/d），8例患者聯合丙種球蛋白靜脈滴注治療。4例頭MRI異常患者早期聯合阿昔洛韋針抗病毒治療，待抗體結果后單用免疫抑制治療，1例患者入院時僅有頭痛、首次抗NMDAR抗體陰性，早期未予特殊治療，住院期間出現精神異常，當天加用免疫抑制治療。10例患者預后良好（隨訪1月時mRS評分 0～1分）；隨訪3月未出現病情反復，8例女性患者隨訪期間均未發現畸胎瘤，1例患者預后不良（隨訪3個月時mRS評分3分）。

3.討論

自Vitaliani首次報道以來，國內外關于NMDAR腦炎的報道逐漸增多。據認為，這種疾病與畸胎瘤密切相關[1]，亦有與其他腫瘤相關的報道[3,4]。但近年的研究，尤其是亞洲人群相關的報道中，與腫瘤無關的抗NMDAR腦炎病例逐漸增多。Zhang JZ[5]報道33例確診抗NMDAR腦炎的患者常規篩查并未發現腫瘤依據。Fleischmann R報道了1例多發性硬化繼發NMDAR腦炎的患者[6]，提示多種因素參與疾病的發生。本組患者入院前6例有前驅期癥狀，常規篩查均未發現畸胎瘤，3個月隨訪期間也無畸胎瘤發現，僅有1例患者MRI發現腦膜瘤表現，其并未行腦膜瘤切除，隨訪期間病情未再發作，考慮與疾病并無相關。

抗NMDAR患者多伴有前驅期癥狀，主要表現為頭痛[7]。本組患者6例有頭痛癥狀，但程度較低（NRS評分中位數3分）。精神癥狀常是本病的常見的首發癥狀[8]。Peijun Ju[9]等發現NMDAR的損傷可能與各種疾病引起的精神癥狀直接相關。患者的精神癥狀形式多樣，主要如焦慮，偏執，恐懼和躁狂，而青春期女性特別容易出現精神異常和緊張型精神分裂癥，尤其在有畸胎瘤的患者[10,11]。本組患者中11例出現精神異常，多為激越型，表現為緊張、躁狂等，此類患者早期容易被診斷為心理疾病或精神分裂癥。癲癇是抗 NMDAR 腦炎患者一個突出癥狀[8]。本研究中，7例患者出現癲癇發作，且早期應用多種抗癲癇藥物療效不佳，隨著免疫治療癥狀逐漸控制。在本組患者中有1例患者出現癲癇持續狀態而轉入ICU進一步治療。抗NMDAR腦炎患者出現癲癇持續狀態總體治療經驗較少，且麻醉藥物本身會抑制NMDA受體功能。本組1例患者出現癲癇持續狀態而轉入ICU，轉入后靜脈應用抗癲癇藥物及丙泊酚靜脈麻醉，最終控制癥狀。

腦電圖檢查在抗NMDAR腦炎患者中陽性率較高。Yildirim M[12]等針對12例患者的腦電圖研究中發現有11例患者腦電圖存在異常，主要表現為彌漫性慢波。Graus, F[8]等建議將腦電圖異常作為抗NMDAR腦炎早期的診斷依據。腦電圖檢查可能提示疾病的預后。Zhang Y[13]等在一項62例的研究中發現，存在正常的腦電圖背景、癲癇樣放電、多形性δ節律和腦電圖中彌漫性β活動的患者具有良好的長期預后。在本組患者中，10例存在腦電圖異常，主要表現為彌漫性慢波表現，1例出現δ刷狀波（delta brush）。目前多認為δ刷狀波為抗NMDAR腦炎特征性腦電圖表現[12]，但也有研究發現，在顳葉內側癲癇的患者中也有上述表現。本組有1例僅表現為頭痛的患者，早期行腦電圖檢查出現彌漫性慢波表現，提示疾病早期腦電圖檢查即可有陽性發現。

文獻報道約21～39%的患者可出現頭顱MRI異常表現[2,5,12]。Zhang JZ[5]等認為有前驅感染史的病人可能有著更高的頭顱MRI影像學異常可能性。本組患者中6例有前驅期癥狀，其中有3例患者入院前頭MRI檢查即出現信號異常。提示懷疑抗NMDAR腦炎的患者，尤其是有前驅感染史的患者中，早期完善頭顱MRI檢查有助于疾病診斷。隨著疾病的進展，7例早期頭顱MRI檢查陰性的患者復查頭顱MRI檢查仍呈陰性，提示本病的嚴重程度與頭顱MRI的改變無明顯相關。

血清和腦脊液中抗NMDAR抗體的檢測是抗NMDAR腦炎診斷的關鍵[12]。本組患者中11例患者腦脊液抗體陽性，10例血清抗體陽性。一項回顧性研究表明，抗NMDAR腦炎患者腦脊液中的抗體效價變化與臨床結果之間的相關性要高于患者血清中的抗體滴度變化[15]。本組患者精神異常明顯時血清抗體檢查仍有陰性發現，提示確診抗 NMDAR腦炎應以腦脊液抗體陽性為主要依據。本組中1例女性患者，在出現精神異常前，首次抗體檢測血清及腦脊液抗體均呈陰性，隨著疾病的進展，復查腦脊液抗體均為陽性，提示抗體滴度與疾病的嚴重程度相關。

抗NMDAR腦炎的治療主要為免疫治療[16]。一線免疫療法主要包括使用丙種球蛋白，糖皮質激素或血漿置換，二線免疫療法主要包括利妥昔單抗和環磷酰胺單獨或聯合使用。Zekeridou A[17]等曾行一項針對兒童和青少年的抗NMDAR腦炎患者一線治療藥物和二線治療藥物有效性及預后的回顧性研究，提示兒童和青少年患者應用一線治療藥物和二線治療藥物的患者有著相似的臨床預后。Wang H[18]在一項針對成年男性抗NMDAR腦炎患者的藥物有效性研究中取得了相似的結論。本組11例患者予激素沖擊治療，8例患者聯合丙種球蛋白治療，總體預后良好。1例患者在應用一線免疫療法后預后欠佳（mRS評分3分）。如何早期篩選出預后欠佳的患者及進一步治療方案仍需進一步大樣本研究。

總之，對于急性或亞急性出現，伴或不伴有前驅癥狀的精神異常或癲癇患者，應想到該病的可能，應早期行腦電圖及MRI檢查并進一步行相關抗體篩查。并且，即使首次檢查陰性的患者，如高度懷疑該病，應動態復查相關抗體。在無腫瘤相關的抗NMDAR腦炎患者中，早期的免疫治療效果較好。