小腸胃腸道間質瘤的診斷及治療進展

李洪濤 趙麗娟 孫勇軍（通訊作者）

（勝利油田中心醫院 山東 東營 257034）

胃腸道間質瘤（Gastrointestinal stromal tumours，GIST）是一種起源于胃腸道Cajal細胞或與Cajal細胞同源的間葉干細胞的梭形細胞腫瘤。在1983年由Mazur等[1]首先發現這種肉瘤沒有肌源纖維的表達，而是有自身免疫組化特征，遂命名為GIST。近年來，隨著對GIST認識的加深，發病率越來越高，年發病率為1～1.5/10萬[2]。GIST可以發生于消化道的任何部位，胃間質瘤大約在60%左右，小腸間質瘤在30%左右，其余發生在結直腸、食管等部，少部分可發生于腸系膜、腹膜、腹膜后和胰腺等部位，稱為胃腸外間質瘤。由于小腸間質瘤惡性程度高，預后較差，遂本文主要針對小腸GIST的臨床特征、診斷及治療的最新進展進行綜述。

1.臨床特征

小腸GIST沒有絕對良、惡性之分，從低危險性向高危險性及惡性轉變。一般低危小腸GIST＜2cm，高危小腸GIST＞5cm，好發于成年人，發病高發年齡在55～65歲之間，40歲以下少見，雖GIST無性別差異，但小腸GIST多見于女性[3]。

小腸GIST的發生率依次為空腸、十二指腸、回腸，臨床表現無明顯特異性，缺少特異性，早期腫瘤較小時通常無癥狀，早期診斷困難，約10%-30%的GIST患者在體格檢查、內鏡檢查、影像學檢查、甚至在其他疾病手術探查時發現。腫瘤增大到一定程度侵犯到腸道黏膜引起臨床癥狀，多數患者有消化道癥狀，腹部腫塊、無規律間歇性腹痛、和反復消化道出血三大癥狀最常見。消化道出血原因系腫瘤表面粘膜血供不足而發生潰瘍或腫瘤中心缺血、壞死、囊性變與腸腔相同所致，大約1/3患者可出現胃腸道出血，表現為黑便、血便，慢性少量失血引起貧血，10%需要手術切除病灶才能控制出血[4]。小腸GIST大部分向腔外生長，盡管體積較大，但對腸腔無壓迫，因此腸梗阻癥狀少見。十二指腸乳頭附近的GIST可引發梗阻性黃疸，其他少見癥狀有食欲不振、惡心、體重下降等。

2.診斷

小腸GIST腫物位于腸道黏膜下層、肌層、漿膜層，腫瘤大小差異明顯，較小者向腔內生長，成息肉樣，較大者伴有假性包膜，局部壞死或出血。超聲及CT可以發現腹腔站位病變，以CT輔助診斷價值較大，無創且操作方便，其分辨率高，多螺旋CT可以清楚顯示小腸GIST的大小、血運情況以及與周圍臟器的毗鄰關系。

目前病理及免疫組化結果是確診GIST的金標準，CD117和DOG-1是診斷GIST最重要指標，中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2017年版）[5]推薦當臨床表現和組織學特點都符合GIST，且表達為CD117或者DOG-1陽性即可確診GIST。大約5%的GIST患者CD117表達陰性，通過KIT及PDGFRA基因突變也幫助可確診GIST。此外，小腸GIST內常見嗜伊紅色絲團樣纖維小結，對診斷有一定的提示意義[5]。

3.治療原則

3.1 手術治療

小腸GIST的治療主要借鑒GIST的治療經驗，對傳統的放、化療均不敏感，手術完整切除是治療該病的首選和最有效的方法，與其他腫瘤（胃癌、結直腸癌等）不同，不推薦常規術前活檢，因為增加腫瘤播散的風可險。手術方式主要行小腸部分切除術，如腫瘤侵犯臨近器官，需聯合臟器切除術，手術原則是手術切緣要充分并且為陰性。小腸GIST多呈浸潤性生長，常早期出現腹膜轉移，而且較胃GIST更容易破潰，因此完整切除率較低[6]。目前手術切除范圍仍無統一規定，距離十二指腸乳頭3cm以內，宜行胰十二指腸切除術，若距離十二指腸3cm以上，則采取局部切除方法，切緣應超過腫瘤邊緣2cm。對于空、回腸短GIST，可行腸段切除，直徑≥5cm者有較高的惡性傾向，切緣一般要求＞10cm，直徑2～3cm GIST者，如包膜完整、無出血壞死，可適當減少切緣[7]。由于GIST腫瘤有較脆的假膜，術中易造成腫瘤破潰繼發腹腔內播散，切除過程中注意無瘤原則。臨床上如果腫瘤＞10cm，切緣雖陰性，但腹腔種植的幾率仍很高。GIST因為較少發生淋巴結轉移（約1%），故而不常規清掃淋巴結[8]。但小腸GIST淋巴結轉移率據報道在7～14%，因此在術中如發現可疑腫大轉移淋巴結，必進行淋巴結清掃。

目前直徑≤2cm的小腸GIST，盡管在臨床上呈良性或惰性經過，但確有極少數病例顯示侵襲性行為，尤其是核分裂象計數＞5/50HPF或＞10/50HPF者[9]。對于超聲內鏡檢查提示邊界不規則、囊性變、潰瘍、異質性等高危征象者均應手術治療。

GIST術后復發率高，徹底手術后復發率約為40%～80%，目前推薦使用2008年改良NIH標準[10]評估術后復發風險，這對術后是否應用靶向藥物治療以及提示預后有至關重要的作用。在此標準中，明確指出非胃原發的（小腸、結直腸、食管等）GIST復發風險高于胃GIST。

3.2 術后輔助治療

一般而言，小腸GIST患者復發風險高于胃、結直腸、食道GIST，復發率高達40%～90%。因此中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2017年版）建議中高危的小腸GIST術后伊馬替尼輔助治療至少3年，北歐SSG X VIII研究表明術后高風險復發的患者，接受36個月的治療比12個月的治療有更高的5年無復發生存率及5年總體生存率[11]。對伊馬替尼治療過程中出現局部復發，應盡早手術干預，劉立成[7]等研究表明伊馬替尼聯合手術治療方案的患者中危生存期明顯高于單純藥物組（92.5月比65.5月）。如不能切除，可以行射頻消融或動脈栓塞治療。

對于復發、轉移的高危小腸GIST患者，過去因無有效的藥物，因此腹膜復發及肝轉移的患者仍首選手術治療，但這種觀點隨著伊馬替尼的臨床應用發生了翻天覆地的變化，目前認為除非存在梗阻或者出血等癥狀，否則建議行伊馬替尼控制病情進展，因為手術增加術中腫瘤播散的機會，預后不良。

如在伊馬替尼治療過程中，由于耐藥性的出現，小腸GIST可進展，可優先增量伊馬替尼為600mg/d或更換為二線治療藥物舒尼替尼。瑞戈非尼是治療伊馬替尼、舒尼替尼治療失敗患者的三線治療藥物。如進展，可參加新的藥物臨床研究，也可選擇既往治療有效且耐受性好的藥物進行維持治療[5]。

4.隨訪

小腸GIST惡性程度較高，所有的患者只要經過一定長時間的隨訪都會表現出惡性行為或傾向。由于好發肝臟、肺部、腹膜轉移，因此，中、高危患者，每3個月進行全腹部CT或MRI檢查，然后每6個月一次，直至5年，5年后每年隨訪1次；低危患者每6個月進行CT/MR檢查，持續5年。

近年來，小腸胃腸間質瘤在診斷和治療取得巨大進展和突破，完整切除腫瘤和術后服用伊馬替尼能明顯延長患者生存時間，但臨床上仍有一些亟待解決的問題，如針對基因型個體化指導、最佳術后伊馬替尼使用時間以及避免出現耐藥性有待進一步研究，同時期待有明顯作用的新的藥物的問世。