新生兒膽紅素腦病診斷的研究進展

李曉燕 ，朱亞非

（杭州師范大學附屬醫院，浙江 杭州 310015）

高膽紅素血癥是新生兒期最常見的一種表現，約60%新生兒可出現，其中很大一部分為病理性黃疸，并且嚴重的高膽紅素血癥可能引起膽紅素腦病和核黃疸。隨著光療、換血等治療技術的發展，已較少發生，但是仍可見膽紅素腦病的報道，其發生率近年有增加的趨勢[1-2]，其中有部分病例在出生時為健康足月兒。雖然高膽紅素血癥是膽紅素腦病發生的重要原因，但并不是唯一條件[3]。目前國際上對膽紅素腦病還無統一的診斷標準。本文就新生兒膽紅素腦病早期診斷的研究進展綜述如下。

1 新生兒膽紅素腦病的實驗室檢查

長期以來，在臨床上評估患兒發生膽紅素腦病最常用的方法就是依據血清總膽紅素及游離膽紅素水平，一般認為總膽紅素水平大于342μmol/L時，患兒發生膽紅素腦病的風險會大大增加。但是引起膽紅素腦病最主要的是游離膽紅素水平及通過血腦屏障的游離膽紅素水平，在缺氧、嚴重感染、溶血等情況下，血腦屏障功能受到損害，膽紅素的結合能力下降導致游離膽紅素增多，因此在低水平膽紅素情況下也容易引起膽紅素的神經毒性，出現相關的神經系統后遺癥[4]。故單純利用血清膽紅素水平評估膽紅素腦病的發生概率不夠準確。

游離膽紅素與白蛋白結合后分子量增大，不能通過血腦屏障，可減少膽紅素腦病的發生。因此，總膽紅素/血清蛋白比值（B/A）也是評估膽紅素對神經毒性的重要指標之一[5]。李佳[6]在2011-2013年通過對111例膽紅素引起腦損傷患兒的膽紅素與白蛋白比值的研究發現，當B/A＜0.5時，膽紅素與白蛋白結合牢固，很少通過血腦屏障，故不易引起神經毒性；當B/A＞1時，膽紅素與白蛋白結合疏松，游離膽紅素增多，引起神經毒性作用增大。雖然此方法敏感性及特異性較高，但此為美國標準，亞洲人的標準尚需進一步研究確定。

2 新生兒膽紅素腦病的電生理檢查

2.1 腦干聽覺誘發電位（BAEP） BAEP是起源于耳蝸聽神經和腦干聽覺結構的生物電反應，耳蝸核神經元和下丘腦對膽紅素十分敏感，早期損傷即可表現出BAEP反應閾升高或各波峰間期延長，是一種簡單易行、無創、敏感的腦功能檢測方法，特別是對亞臨床型神經系統疾病和聽力損害的早期診斷有重要臨床應用價值[7]。因為游離膽紅素具有神經毒性，主要引起神經細胞的電位改變，從而導致腦干聽覺通路傳導異常，引起聽力損傷[8]。凌秀明等[9]在2013-2015年通過對174例高膽紅素血癥患兒的研究提示，在不同膽紅素水平中，重度組（膽紅素水平＞342μmol/L）腦干聽覺誘發電位異常率最高，這與Gurses等[10]研究結果相似，通過對不同膽紅素水平組BAEP檢測發現，隨著膽紅素水平的升高，聽力損害加重。可見，BAEP可以早期發現膽紅素的神經毒性作用，但引起聽力障礙的因素有多種，成因并不能直接確定，故該檢查的特異性不高，腦區定位價值不大。

2.2 振幅腦電圖（aEEG） aEEG因其無創性，操作簡單，可動態復查，從而廣泛應用于兒童腦損傷的功能監測。在2013-2014年中，Wu等[11]對56名新生兒重度高膽紅素血癥的研究，證實了振幅腦電圖在新生兒急性膽紅素腦病中的應用價值，它可以早期監測患兒腦功能改變，在臨床診斷及分期中有很大的評估作用，但是aEEG只能監測患兒腦電活動變化，并不能分析具體成因，也不能排除其他因素的干擾，且定位價值小。

3 新生兒膽紅素腦病的影像學檢查

3.1 結構磁共振成像（MRI） 結構MRI是目前診斷膽紅素腦病較為成熟的手段之一。結構MRI可以直觀地顯示膽紅素腦病時腦實質破壞的情況，大多數急慢性膽紅素腦病的診斷可通過MRI來確定，主要表現為基底核、丘腦底核T1加權像信號增高，尤其是雙側蒼白球在T1加權像上會呈對稱性高信號[12-14]。Gkoltsiou等[15]研究提示新生兒急性膽紅素腦病常規磁共振掃描可以發現T1加權像呈高信號，T2加權像信號無明顯增高；但是當同一部位進展至慢性期則轉化為T2加權像對稱性高信號，這一現象多提示患兒存在預后不良，與Okumura等[16]研究結果相似。但并非所有的膽紅素腦病患兒（尤其是早產兒）均能通過MRI檢出異常，例如Katar等[17]報道對嚴重高膽紅素血癥進行神經檢查及磁共振掃描發現，當部分患兒的神經檢查提示存在膽紅素腦病時，其磁共振檢查結果無異常；雖然常規磁共振是目前診斷膽紅素腦病的重要檢查方法，但是也存在一些弊端，容易引起漏診。

3.2 磁共振波譜（MRS） MRS是目前唯一在活體進行無創檢測腦代謝產物的技術。通常情況下，機體組織受到損傷時代謝異常要先于結構變化的發生。MRS彌補了常規MRI在這方面的不足，它是通過磁共振化學位移現象來檢測活體組織的代謝產物成分及其含量的無創檢查技術，最常檢測的代謝產物有 N一乙酰天冬氨酸 （NAA），乙酰膽堿（Cho），肌酸復合物（Cr），乳酸（Lac），谷氨酸及谷氨酰胺復合物 （Glx）。有研究顯示代謝物NAA/Cr、Cho/Cr比值增高與膽紅素侵犯神經系統有關[18]。可見對于膽紅素腦病急性腦損傷的診斷，MRS比常規結構MRI更敏感[19]。Wu等[20]研究證實，磁共振波譜可早期發現游離膽紅素對大腦的損害，因此可用于早期發現膽紅素神經毒性的腦損傷情況。但MRS的缺點是一次只能檢查一個體素 （約2cm×2cm×2cm），盡管有些新技術可以一次檢索多體素（如16個），但掃描時間長，在膽紅素腦病中的臨床應用價值尚待研究證實。

3.3 功能磁共振成像（fMRI） fMRI是從腦功能方面來檢測大腦的發育情況及損傷程度的方法。fMRI是一項反應不同大腦區域的毛細血管中脫氧血紅蛋白的技術，具有無創性，近年來在影像學領域的研究較多，具有較高的空間和時間分辨率。根據采集數據要求的不同可以將功能磁共振分為兩種：一種是基于任務設計與操作的任務態，還有一種是靜息態。任務態fMRI由特定的操作設計來刺激大腦區域活動，從而分析相關腦區域的功能變化，由于每個被檢者的思路不同，設計的實驗操作各異，最終導致實驗缺乏統一的標準；而靜息態功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）的操作只需要被試者安靜平躺，盡量保持不動，可行性相對更高，獲取的信息來源穩定[21-22]，更接近生理狀態。新生兒是一個比較特殊的群體，常處于睡眠狀態，缺乏任務意識，符合rs-fMRI操作特點；有研究顯示即使在睡眠狀態（包括藥物入睡）下，新生兒腦部的低頻震蕩仍存在[23]，雖然有一些差異，但這不影響他們的腦功能網絡，所以rs-fMRI可用來研究新生兒的腦發育和腦損傷[24-26]。目前rs-fMRI在兒科中的應用比較廣泛，例如新生兒早產[27-28]，兒童自閉癥[29]、注意力缺陷[30]等。大量的研究顯示神經元在無刺激的情況下，活動仍非常活躍，將這些血氧水平依賴信號經過處理后發現存在明顯的低頻信號，與大腦的活動密切相關。因此，利用靜息態功能磁共振低頻振幅的數據分析來評估膽紅素腦病患兒的腦損傷應用有較高價值。功能磁共振低頻振幅（AIFF）數據分析方法是rs-fMRI數據分析方法之一，由于不依賴于任何外在時間信息和模型，避免了假設驅動算法下依賴模型產生的誤差影響。AIFF可以直接觀察受試者靜息狀態大腦血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號相對基線變化的幅度，可以進行區分分離[31]。當一個腦區神經元活動越多，其低頻振幅值越大，相關性越強，定位價值大[32]。因此，AIFF從能量的角度反應局部腦區神經元自發活動的強度，低頻振幅分析方法可直接反映大腦局部神經元自發性活動特征[33]。劉燦等[34]在2013-2016年通過對成人的高膽紅素血癥研究發現，在靜息狀態下其小腦功能活動降低，表明rsfMRI可以直接從功能水平變化來研究膽紅素對大腦的影響，這項研究技術有重大意義。

4 小結

目前國內外無明確的功能磁共振對膽紅素腦病患兒的腦功能檢測，但是高膽紅素血癥對新生兒腦損害是肯定的，因此，開展功能磁共振對新生兒高膽紅素血癥的腦損傷的研究對早期診斷、早期干預，減少高膽紅素血癥引起膽紅素腦病和核黃疸、減少致殘率和病死率具有重要的臨床意義。