成人非囊性纖維化支氣管擴張的治療

葛亞如，史 琦，閻 玥，李友林*

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.國家中醫藥管理局重點實驗室，中日友好醫院呼吸中心 中醫肺病二部，北京100029）

成人非囊性纖維化支氣管擴張（non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB）的主要特征是支氣管壁結構破壞、不可逆的氣道異常擴張及粘液淤滯，臨床上主要表現為慢性咳嗽咳痰，且隨著疾病的進展和/或肺功能惡化，可伴發慢性鼻竇炎（70%）、呼吸困難（62%）、疲勞（74%）及咯血（45%）。近年來NCFB 的發病率和患病率逐漸增加[1，2]，并且隨著疾病的進展，NCFB 患者的生活質量降低，治療負擔加重[3，4]，故對NCFB 患者及早、正確、系統的治療顯得尤為重要。本文主要論述NCFB 的治療方法及現狀，旨在為支氣管擴張患者的管理提供依據。

1 病因、發病機制

所有可能導致支氣管壁結構損傷的疾病都有可能引起支氣管擴張。無論何種原因，支氣管擴張都可能導致粘液淤滯、慢性感染和炎癥的“惡性循環”，稱為Cole 的“惡性循環”假設。其病理改變主要有粘液分泌過多或堵塞，細菌、真菌或病毒等微生物病原體的定植，粘膜纖毛清除率降低，平滑肌增生和炎性細胞浸潤。一項關于成人支氣管擴張病因學的系統綜述[5]指出，感染后、免疫缺陷、慢性阻塞性肺疾病、結締組織病CTD、纖毛功能障礙、過敏性支氣管肺曲霉病是NCFB 患者常見的病因。

2 治療

支氣管擴張治療的目標是控制癥狀，減少惡化頻率和肺功能下降，提高患者的生活質量，并預防急性加重和住院[6，7]。支氣管擴張的臨床病程分為急性加重期和慢性緩解期。

2.1 急性加重期

德爾菲進程后召開的圓桌會議上，來自歐洲、北美、澳大利亞和南非的支氣管擴張專家對支氣管擴張急性加重期的定義達成了共識，即1 例支氣管擴張癥患者48h 內出現下列主要癥狀中至少三項惡化：咳嗽；痰量；痰膿；呼吸困難和/或運動耐力；疲勞和/或不適；咯血。急性加重是由一種或多種病原微生物過度生長驅動所致[8]，急性加重期的首要治療目標是治療和預防進一步惡化及并發癥發生，其次是決定急性加重期患者治療的場所—門診或住院[9]。對于急性加重時抗生素使用的指導原則尚未達成全面協議，但首選口服抗生素[6，8，9]。最初的經驗性治療應考慮到先前的痰分離物和微生物的藥物敏感性，當獲得更多的病原體時，抗生素的治療應覆蓋所有的病原體。在成人NCFB中，常見的病原體是流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、綠膿桿菌等[6，9～11]。靜脈注射抗生素的選擇亦應以痰培養和藥物敏感性為指導。建議支氣管擴張急性加重期患者抗生素的使用療程是14d，因為缺乏支持較短療程的證據，故要求臨床醫生對患者進行新的微生物學評估，以確定抗生素使用的最佳治療時間。

2.2 慢性緩解期

2.2.1 吸入抗生素

由于口服抗生素在感染部位達不到有效的藥物濃度，故而導致臨床療效欠佳，這對管理支氣管擴張慢性緩解期患者產生挑戰。近幾年吸入性抗生素越來越多地被用于支氣管擴張慢性緩解期患者的常規治療。使用吸入性抗生素的基本原理是通過將抗生素直接釋放到感染區域，在此區域達到高濃度，同時使全身吸收和毒性最小化[12]。盡管吸入性抗生素沒有被批準用于支氣管擴張的治療，但是Rodrigo Athanazio 等對651 例來自拉丁美洲NCFB 患者的多中心、回顧性研究表明，有近1/3 的患者使用吸入性抗生素[13]。Timothy Aksamit 等[14]的RESPIRE 試驗顯示，環丙沙星干粉吸入對NCFB 患者是安全和有效的，并且使支氣管擴張患者急性加重的發生率降低。楊嘉偉等[15]的研究亦表明對于NCFB 患者，長期吸入抗生素可有效降低痰液中細菌的濃度，減少惡化風險，但對于伴有喘息和支氣管痙攣的患者風險較高。亦有研究[6]表明霧化粘菌素或慶大霉素對成人NCFB 伴有PsA 患者亦有益，現無明確證據支持根除PsA 以外的生物體對NCFB 患者有益。雖然大多數吸入性抗生素能減少痰細菌負荷，改善患者的生活質量，卻有增加耐藥風險的可能[16]。除此之外，吸入性抗生素治療的方案及持續時間、患者使用的成本及依從性等問題都尚未明確，故沙特胸科協會指南[9]不建議常規使用吸入性抗生素（妥布霉素、慶大霉素或粘菌素），但慢性銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PsA）定植患者除外。

2.2.2 口服抗生素

口服抗生素的目的是通過打破慢性感染-炎癥-氣道損傷的“惡性循環”，從而減少惡化并改善NCFB 患者的生活質量。大環內酯類是長期抗生素的首選藥物[8]。它通過干擾細胞因子（IL-8，TNF-α 和IL-6）的產生，調節嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞釋放趨化及炎性介質（包括活性氧），從而減少粘液分泌。歐洲呼吸學會和沙特胸科協會指南[6，9]也建議長期使用大環內酯類治療支氣管擴張。且大環內酯類藥物已經被證明在減少急性發作、改善肺功能、減少痰量、提高生活質量方面是有效和安全的。但大環內酯類在生活中的使用卻不普遍，一項美國支氣管擴張的研究[17]表明，大約僅有15%～20%的支氣管擴張患者正在接受長期口服大環內酯類藥物的治療。與此同時，使用大環內酯類帶來的不良事件，如增加心律失常和耳毒性的風險、耐藥率的增加等則引起了擔憂[8]。故指南[6，9]建議在使用大環內酯類藥物治療支氣管擴張時需要優點與風險相平衡，監測藥物毒性，連續給藥時應以痰培養結果為指導，且應每隔4～8 周進行一次痰培養直至根除[8]，使用之前應先排除非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）感染。

在一項關于NCFB 患者中NTM 患病率和相關因素的多中心觀察性研究[18]中指出，鳥分枝桿菌復合物（MAC）是NTM 最常見的分離物；FVC≥75%Pred，年齡≥50 歲，BMI≤23kg/m2與NCFB 中NTM 存在獨立相關。在2017年的NTM 診斷和治療意見[19]中，MAC 治療包括口服克拉霉素（1000mg）或阿奇霉素（500mg），乙胺丁醇（15～25mg/kg）和利福平（400～600mg）的間歇性（3 次/周）三聯療法，替代品為氯法齊明、莫西沙星、利奈唑胺和吸入丁胺卡那霉素；MABSC 治療包括1～3 個月的誘導階段，口服大環內酯類藥物、靜脈注射阿米卡星（10～15mg/kg）及至少一種其它靜脈注射藥物：亞胺培南（1g bid）或頭孢西丁（最多12g/d，iv）。Olivier 等[20]的研究表明，吸入阿米卡星脂質體制劑（LAI）或成為抗MAC 和MABSC 治療的新選擇。

2.2.3 吸入支氣管擴張劑和皮質類固醇

NCFB 患者氣道易形成粘液淤滯，進一步導致氣流阻塞，出現肺部進行性損害。而吸入皮質類固醇（inhaled corticosteroids，ICS）可減少粘液分泌量，降低相關炎性標志物水平[8]，支氣管擴張劑可能對伴有可逆性氣流受限或呼吸困難的患者有益[6]。故指南[6，9]建議支氣管擴張同時合并支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者在吸入粘溶解劑和抗生素之前使用支氣管擴張劑和ICS。Wei 等[21]對120 例NCFB 患者的隨機對照研究表明，對于不同程度氣流受限的BE 患者，沙美特羅-氟替卡松聯合吸入治療可顯著改善臨床癥狀，并減少PsA 分離患者的惡性發作頻率，而出現的副作用則是與ICS 相關的咽部不適、口腔潰瘍等。總之，在支氣管擴張患者中使用長效β 受體激動劑ICS+（long-acting beta-agonists，LABA）是可行、安全、有效的。亦有大型隊列研究[8，22]表明，大約有2/3 的NCFB 患者單獨或聯合使用吸入性支氣管擴張劑和ICS。

2.2.4 其他藥物治療

抗炎劑：支氣管擴張的發病機理是炎癥改變和氣道持續損傷，因此控制相關炎癥的產生可能會對治療支氣管擴張產生意想不到的效果。然而，目前關于抗炎劑（主要指非甾體類抗炎藥、白三烯受體拮抗劑）治療NCFB 的研究尚待進一步深入，但少量研究提示抗炎劑治療NCFB 沒有明顯的臨床益處[6]。故不建議將吸入或口服抗炎劑用于支氣管擴張患者急性加重期或慢性緩解期的治療。

他汀類：他汀類對NCFB 患者的作用機制可能與調節嗜中性粒細胞活化有關。在PallaviBedi 等人[23]的研究中，通過對慢性感染PsA 支氣管擴張患者進行為期12 周的隨機、雙盲安慰劑對照交叉研究，阿托伐他汀80mg bid 治療但改善了St.Georges 呼吸問卷，且腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、細胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血清C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及血清中性粒細胞計數有改善的趨勢，但沒有改變咳嗽的主要終點（萊斯特咳嗽問卷，Leicester Cough Questionnaire，LCQ）。有文獻[24]報道在成人NCFB 伴慢性PsA 感染患者的治療中，阿托伐他汀可以顯著改善生活質量，但咳嗽、痰液及炎性標志物卻沒有明顯改觀。由于目前缺乏對他汀類治療支氣管擴張的大數據分析，不良事件也有報道，故指南[6，9]不建議向支氣管擴張的患者提供他汀類治療。

維生素D：維生素D 能調節免疫力，補充維生素D 可以預防急性呼吸道感染，可能對支氣管擴張的改善起作用。Bartley 等[25]關于新西蘭成人BE 補充維生素D3 的研究表明，標準口服維生素D3 補充劑能增加血清25（OH）D水平，并改善健康相關生活質量（health-related quality of life，HRQL），但痰液、血清CRP、ESR 或中性粒細胞計數未檢測到變化。目前關于這方面的研究較少，其機制及作用有待進一步探索。

2.3 非藥物治療

2.3.1 物理治療

在NCFB 患者中，物理治療能改善黏液清除并減少肺部炎癥和感染風險。物理治療包括氣道清除技術（airway clearance technology，ACTs）和肺康復。ACTs 促進呼吸道分泌物清除，包括呼吸運動、體位引流，或是與手動或設備相關的振動和打擊，但應由通過培訓的呼吸道理療師每天進行1～2 次的ACTs。肺康復是通過一個標準化的定制訓練協議來改善患者的運動耐受性及生活質量，NCFB 及運動能力受損者應參加肺康復計劃并定期進行訓練。

2.3.2 疫苗接種

考慮到感染后多因素病因，聯合疫苗接種能更有效的針對潛在感染因子進行覆蓋。故指南[9]建議BE 患者接種針對流感和肺炎鏈球菌的疫苗。沙特地區疫苗接種研究[26]表明，接種甲型和乙型流感疫苗的NCFB 患者感染病毒的發病率可降低80%，接種肺炎鏈球菌疫苗的NCFB 患者肺炎鏈球菌感染的發病率減少達30%。

2.3.3 手術

手術治療的適應證是對藥物治療無效，進一步惡化的不可逆的局部支氣管擴張。目前常用開放性手術及電視輔助 胸 腔 鏡 手 術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）。Dai 等[27]對37 例行肺葉切除術支氣管擴張患者的回顧性研究發現，23 例（62.2%）患者術后無癥狀，10 例（27.0%）有臨床癥狀（急性感染發生率、咯血及痰量下降）改善，4 例（10.8%）無變化或惡化。隨著醫療技術的發展，VATS 已更為常見，并具有良好的臨床療效。亦有研究表明，與開胸手術相比，VATS 患者住院時間較短，并發癥較少，手術后疼痛較輕。但肺實質或胸膜纖維化、靠近肺門血管的鈣化結是VATS 的禁忌證。

3 總結

綜上所述，NCFB 急性加重期患者建議先口服抗生素治療，若患者不能耐受口服方案，則靜脈注射抗生素，推薦的抗生素治療周期是14d。慢性緩解期首選口服大環內酯類，并根據痰培養結果適時調整方案；接受長期抗生素治療的患者應根除PsA 感染及排除NTM 感染； 吸入性抗生素治療方案目前尚未成熟，但是一種有前景的選擇；對伴有可逆性氣流受限或呼吸困難的NCFB 患者，支氣管擴張劑和皮質類固醇藥物治療有效；而其他藥物（如抗炎劑、他汀類、維生素D）治療尚缺乏有效的臨床數據支撐，故而不推薦使用。物理治療能夠改善氣道粘液清除、減少肺部炎癥和感染風險，肺炎鏈球菌和流感疫苗接種能夠減少發病率。當內科保守治療無效或NCFB 患者肺部功能進一步惡化時，根據患者的意愿及術前評估情況可選擇手術治療。