重癥肌無力免疫營養(yǎng)治療進展

張哲峰， 張 舸綜述， 金 鳳審校

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種神經(jīng)、肌肉接頭部位傳導障礙的自身免疫性疾病。胸腺在MG中起重要作用，80%以上的患者伴發(fā)胸腺組織增生;15%～20%患者伴發(fā)胸腺瘤。因胸腺是免疫系統(tǒng)維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及自身免疫耐受的主要器官，也是T細胞發(fā)育、成熟的主要場所，所以胸腺病變可引起T細胞異常，Sun等[1]發(fā)現(xiàn)臨床癥狀較重的MG患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞明顯降低，而胸腺切除后調(diào)節(jié)性T細胞可明顯上調(diào)。15%～40%MG患者中有吞咽困難表現(xiàn)[2]，且最近研究[3]證實MG患者中、上段食管運動功能障礙普遍存在，尤其全身型及有吞咽困難癥狀者食管壓力下降明顯，這說明部分MG患者可因長期進食困難而導致營養(yǎng)不良。雖然胸腺切除為有效的治療方法[4]，但手術(shù)創(chuàng)傷可進一步加重負氮平衡，使原有的免疫功能低下及營養(yǎng)不良進一步加重，因而易出現(xiàn)肺感染、肌無力危象等并發(fā)癥[5]。因此，圍術(shù)期充分合理的免疫營養(yǎng)支持治療，對減少術(shù)后并發(fā)癥及快速康復具有重要意義，現(xiàn)將其在MG患者圍術(shù)期的應(yīng)用做一綜述。

1 免疫營養(yǎng)概念及主要營養(yǎng)素

免疫營養(yǎng)(immunonutrition，IN)是指在標準的營養(yǎng)支持配方基礎(chǔ)上添加一些特異性免疫營養(yǎng)物質(zhì)，如谷氨酰胺(glutamine，Gln)、精氨酸(arginine，Arg)及ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFA)等，不但增加蛋白質(zhì)合成，而且發(fā)揮改善免疫機制、調(diào)節(jié)機體炎性反應(yīng)的作用。

1.1 Gln Gln是一個半必需氨基酸，在體內(nèi)含量最豐富的游離氨基酸，約占總游離氨基酸的50%，是合成氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸及多種生物分子的前體物質(zhì)，當機體處于長時間嚴重應(yīng)激下，其合成不能滿足機體需要，成為“條件必需氨基酸”[6]。Gln在免疫功能調(diào)節(jié)及維持腸黏膜完整性中有著重要作用，在嚴重代謝應(yīng)激時，充足的Gln可促進淋巴細胞增生，提高總淋巴細胞、CD4+細胞、自然殺傷細胞數(shù)量及活性，顯著降低腸黏膜通透性，維護腸黏膜屏障功能，減少細菌易位[7]。此外，Gln能改善機體創(chuàng)傷或感染時的免疫抑制狀態(tài)，減輕氧化應(yīng)激損害，調(diào)控細胞因子、炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，從而改善患者的臨床結(jié)局[8]。

1.2 Arg Arg是鳥氨酸循環(huán)的組成部分，也是一種“條件必需氨基酸” 在創(chuàng)傷應(yīng)激狀態(tài)下有利于機體蛋白質(zhì)合成，增加機體正氮平衡。同時Arg作為內(nèi)源性NO合成的唯一底物，可促進T淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子和調(diào)理巨噬細胞產(chǎn)生調(diào)控因子，進而改善免疫功能[9]。Arg還可以通過提高IgE、IgG 的濃度和CD3+、CD4+/CD8+比率，改善機體的免疫功能，靶細胞被自然殺傷細胞融解功效和巨噬細胞吞噬功效得以改善，減少手術(shù)后感染以及創(chuàng)傷患者的其他炎性并發(fā)癥的發(fā)生[10]。添加Arg的營養(yǎng)支持治療，能明顯促進創(chuàng)傷患者蛋白合成、增加創(chuàng)口疤痕中膠原纖維含量、改善機體氮平衡、促進創(chuàng)傷愈合和機體恢復，同時改善T細胞、巨噬細胞功能障礙[11]。也有學者認為，Arg在創(chuàng)傷平穩(wěn)過渡期有益，在非創(chuàng)傷感染時害多益少[12]。

1.3 ω-3PUFA ω-3PUFA非體內(nèi)合成，必需由食物提供，所以稱為必需脂肪酸。ω-3PUFA作為細胞膜的組成成分，可影響細胞膜的完整性和穩(wěn)定性，影響細胞運動、受體形成、受體與配體結(jié)合等，從而減少細胞因子的產(chǎn)生、降低超敏反應(yīng)發(fā)生率、有助于增強機體免疫力、減少內(nèi)毒素移位等[13]。研究表明[14]在圍手術(shù)期使用含ω-3PUFA脂肪酸的免疫營養(yǎng)劑，有助于促進傷口愈合，減少并發(fā)癥，縮短住院周期，延長無病生存時間。

2 MG免疫營養(yǎng)治療作用機制

MG患者可因原有疾病引起免疫功能低下，同時也可因營養(yǎng)不良、手術(shù)創(chuàng)傷，而進一步降低免疫功能。因此，MG圍術(shù)期除供給營養(yǎng)維護細胞代謝，改善器官組織功能及修復，還應(yīng)考慮到改善患者的免疫功能。免疫功能概括為3個方面[15]：(1)細胞防御功能；(2)局部或全身的炎性反應(yīng)；(3)腸粘膜屏障功能。免疫營養(yǎng)治療正是從以上3個方面改善機體免疫功能。

2.1 增強細胞防御功能 Gln、Arg、ω-3PUFA等可促進淋巴細胞增殖、分化及細胞因子的產(chǎn)生，促進吞噬細胞等的殺傷作用，增強免疫系統(tǒng)的防御功能。

2.2 調(diào)節(jié)炎性反應(yīng) ω-3PUFA可通過抑制T淋巴細胞對有絲分裂原的反應(yīng)性，抑制人樹突細胞多種基因的表達，減少細胞因子釋放[16]，并通過調(diào)節(jié)經(jīng)跨膜受體介導的信號轉(zhuǎn)導或核受體介導的信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)揮抗炎作用。

2.3 保護黏膜屏障功能 Gln及Arg作為營養(yǎng)物質(zhì)可修復腸粘膜上皮，維持腸道免疫屏障功能，防止腸道細菌和毒素易位，減少腸源性感染。

3 MG免疫營養(yǎng)治療評價指標

3.1 細胞免疫指標 淋巴細胞總數(shù)(TLC)、T淋巴細胞亞群(包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。機體免疫系統(tǒng)功能的穩(wěn)定有賴于輔助性T細胞(Th)和抑制性T細胞(Ts)兩亞群間的平衡，CD4+細胞能促進效應(yīng)T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用，CD8+主要起免疫抑制作用，Th/Ts二者之間的平衡可通過CD4+/CD8+比值來評估，其比值可作為衡量腫瘤患者免疫抑制程度的一項重要指標，低CD4+、CD4+/CD8+及高CD8+提示機體免疫狀態(tài)低下[17]。

3.2 體液免疫指標 包括IgG、IgM、IgA。IgG是免疫球蛋白中的主力軍，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮長期、有效的免疫調(diào)理作用；IgM會在機體受感染的首次免疫反應(yīng)中被顯現(xiàn)，可作為炎癥初期診斷。IgA是機體重要的黏膜屏障，可起到抗感染作用；研究發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)后IgG、IgM、IgA水平均有不同程度的下降，提示體液免疫功能受到抑制[18]。

3.3 應(yīng)激指標 C反應(yīng)蛋白(C Reactive Protein，CRP),血漿CRP可作為急性應(yīng)激反應(yīng)的直接定量檢測指標，在遭受急性應(yīng)激后CRP特異性增加，并在感染緩解后逐漸恢復到正常水平[19]。

4 免疫營養(yǎng)在MG圍術(shù)期應(yīng)用

免疫營養(yǎng)治療不再是一種單純給予營養(yǎng)物質(zhì)的技術(shù)，而是調(diào)節(jié)免疫、代謝和炎癥過程的針對性營養(yǎng)治療，可以認為它是一種“藥物”的干預[20]。目前關(guān)于免疫營養(yǎng)治療在胃腸道手術(shù)領(lǐng)域研究較多，而在MG中應(yīng)用相關(guān)文獻甚少。但MG患者圍術(shù)期大多存在免疫功能低下及進食困難引起的營養(yǎng)不良[1，2]，這與胃腸外科圍術(shù)期狀況相仿，為免疫營養(yǎng)在MG圍術(shù)期應(yīng)用提供了理論依據(jù)。因15%～20%MG患者伴發(fā)胸腺瘤，故也歸屬于腫瘤學范疇，手術(shù)、放療、化療等綜合治療會進一步損害患者的免疫系統(tǒng)，加重營養(yǎng)不良及術(shù)后并發(fā)癥的風險，甚至可能導致肌無力危象的發(fā)生[4]。對于腫瘤患者來說，免疫營養(yǎng)治療對于惡性腫瘤患者來說是一把“雙刃劍”，越來越多的研究證實[17，18]，免疫營養(yǎng)治療不但不會促進腫瘤增殖，甚至能夠提高機體免疫功能，誘導腫瘤細胞凋亡，故推薦對擇期手術(shù)患者常規(guī)使用免疫增強型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。由于代謝與免疫機制復雜，使免疫調(diào)控很難適時、適度[21]，選用免疫營養(yǎng)治療時應(yīng)考慮應(yīng)用途徑、應(yīng)用時機、應(yīng)用劑量、持續(xù)時間、成分選擇、療效評價等因素。2001年，美國學者對此進行認真討論后發(fā)表了共識，提出免疫營養(yǎng)僅在中等手術(shù)圍術(shù)期有益，且應(yīng)用期不應(yīng)超過2 w。Xin等[22]對244例胸腺瘤合并MG分析，圍術(shù)期接受了2 w免疫營養(yǎng)支持治療組，術(shù)后的肺部感染等并發(fā)癥明顯低于對照組，且術(shù)后IgA、IgG、IgM、 CD3+T、CD4+T、CD4+T/CD8+T水平明顯升高，說明了免疫營養(yǎng)支持可以減少術(shù)后并發(fā)癥，早期促進胃腸功能恢復，增強機體免疫力，縮短住院時間。

5 展 望

大量研究結(jié)果顯示圍術(shù)期應(yīng)用免疫營養(yǎng)在防范術(shù)后感染性并發(fā)癥方面具有重要作用，提出了在手術(shù)損傷導致機體免疫功能抑制狀態(tài)前即提供營養(yǎng)支持的觀念。也有研究[23]認為大劑量Arg具有雙刃性，對免疫營養(yǎng)提出了質(zhì)疑，如安全性、療程、最佳組合、適應(yīng)性和價格等問題。同樣，MG免疫營養(yǎng)支持適應(yīng)癥有哪些？適合所有的MG患者么？MG患者免疫營養(yǎng)劑量需要個體化么？這些尚未解決的問題需要更深入研究。

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