帕金森病認知障礙相關生物學指標的研究進展

徐子茜綜述， 焦 玲審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種以中腦黑質多巴胺能神經元變性、缺失和路易體形成為病理特征的中樞神經系統變性疾病，除了典型的運動癥狀之外，常伴發多種非運動癥狀，其中認知功能障礙是帕金森病最常見的非運動癥狀之一，分為帕金森病輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment in PD,PD-MCI)和帕金森病癡呆(Dementia in PD,PD-D)兩類。調查研究顯示，大約20%的PD患者存在輕度認知功能障礙[1]，而超過40%的認知功能正常的PD患者在6 y之內達到輕度認知功能障礙[2]。PD-MCI是PD認知功能障礙的一種中間狀態，研究發現PD-MCI患者發展成為PDD的風險明顯增加，但有部分PD-MCI患者的認知功能可恢復至正常狀態。Hely等的一項前瞻性隨訪研究發現，隨著病程發展，最終有超過80%的PD患者會發展為PDD[3]。PD認知功能障礙不僅對帕金森病患者社會功能和生活質量造成嚴重危害，增加致殘率和病死率，加重照料者負擔，且目前尚無特效治療方法，因此帕金森病認知功能障礙的早期診斷和及時干預非常重要。有研究表明，在早期的PD認知障礙患者中已有部分生物學指標已經開始發生變化，檢測這些生物學指標對早期識別PD認知障礙有著重要意義。本文就有關帕金森病認知障礙早期相關生物學指標的研究進展進行綜述。

1 血清學標記物

隨著對PD認知功能障礙的日益關注，近年來關于PD認知功能的相關血清學標記物的研究很多。尿酸(Uric acid，UA)作為一種天然的自由基清除劑和抗氧化劑，可以減輕體內氧自由基對中腦黑質中多巴胺能神經元的破壞，對PD患者具有神經保護作用，故推測血尿酸水平降低是PD認知障礙的一個危險因素。在Lim[4]等的研究中發現血漿表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF)水平降低與PD向癡呆轉化的風險增加有關，同時提出EFG對預測PD認知功能轉化具有潛在優勢。腦源性神經營養因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)是一種作用非常廣泛的神經營養因子，Costa等研究發現BDNF水平與PD-MCI患者的認知狀態有關[5]，這表明BDNF可能在PD的認知缺陷中發揮作用，但仍需更多的研究來進一步證明。越來越多的研究證明同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)與許多神經系統疾病存在著密切的關系。HCY具有許多神經及內皮細胞毒性，它可通過氧化應激使多巴胺能神經元凋亡和腦血管損傷兩種途徑相互作用，從而導致PD認知功能損害[6]。

此外，國外有少數研究證明腦脊液中的神經絲輕鏈(neurofilament light chain，NFL)、心臟脂肪酸結合蛋白(Heart fatty acid-binding protein，HFABP)的含量與PD患者認知功能減退有關，但結果不一致。部分研究發現血漿中高水平的腫瘤壞死因子、可溶性腫瘤壞死因子受體、IL-6的高度表達、催乳素水平降低及血清胱抑素C與PD認知障礙有一定的關系，但目前這類研究較少，需大規模臨床研究去進一步證實。

2 腦脊液標記物

2.1 tau蛋白和β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ) Compta等[7]的研究證明，路易小體形成、Aβ斑塊和神經纖維纏結是PDD的病理基礎，而皮質Aβ含量越高，越容易發展成為PDD。另有研究發現，CSF中總tau蛋白(t-tau)及磷酸化的tau蛋白(p-tau)含量與記憶力和命名有關[8]，CSF中β-淀粉樣蛋白(Aβ)水平的降低與言語流暢性和記憶力相關[8,9]。最近另一項研究表明，癥狀波動大的PD患者的發病年齡更晚、腦脊液中tau蛋白含量更高，并且發展成癡呆的時間更短，而非運動癥狀越多的PD患者腦脊液中的β-淀粉樣蛋白(Aβ)水平越低，發生癡呆的風險越大[10]。Leaver等的系統評價指出，腦脊液中Aβ-42水平降低可以預測PD患者認知功能減退，而tau蛋白的含量不能預測PD患者的認知功能減退[11]。Liu 等研究發現p-tau/ Aβ-42的比值越高的PD患者，其認知功能下降越快[12]。

2.2 α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn) α-突觸核蛋白異常聚集參與帕金森病的發生機制，故有研究提出PD認知功能障礙的發生也可能與α-突觸核蛋白的病理產物形成有關。一項前瞻性臨床研究[13]顯示，α-Syn水平在帕金森病進程中呈現動態演變過程，其中總α-Syn和α-Syn寡聚體水平逐漸升高、磷酸化α-Syn水平逐漸降低，這提示腦脊液中α-Syn表達變化可以反映帕金森病的進程。另有研究發現[14]腦脊液中低水平的總α-突觸核蛋白對PD患者的認知功能有較好的保護作用。但Stav等[15]認為α-突觸核蛋白與PD患者認知功能障礙無關。因此，α-突觸核蛋白與PD認知功能的關系有待更多的前瞻性臨床研究去進一步探討。

3 基因學標記物

3.1 MAPT(Microtubule-associated protein tau)基因 MAPT基因編碼一種微管相關蛋白(tau)，其主要作用是促進微管的形成和調節微管的穩定性。研究報道MAPT H1單體型和H1p單體亞型的突變與PD認知功能下降有相關性[16]。Collins等的研究進一步表明，MAPT H1突變影響早期PD患者認知功能下降[17]。與之相反，Irwin等[18]通過病理研究發現PD患者與PDD患者中攜帶MAPT H1單體型的百分比相同，表明MAPT H1單體型的突變與PD認知功能下降無關。目前，MAPT基因突變與PD認知功能下降之間的關系尚不明確。

3.2 葡萄糖腦苷脂酶(Glucocerebrosidase,GBA) 基因 GBA基因突變可導致戈謝病(GD)，即一種常染色體隱性遺傳的代謝障礙性疾病。大量臨床、遺傳和病理研究都證實GBA基因突變是PD常見的危險因素。Cilia等發現攜帶突變的GBA基因的PD患者較非攜帶者更易出現認知功能減退，并且其生存率較非攜帶者降低，且GBA基因突變越嚴重的PD患者發生癡呆的風險越大[19]。有研究表明，GBA基因突變可能通過影響額葉皮質紋狀體區功能障礙及其他非多巴胺能過程而影響PD患者的認知功能[20]。研究發現，GBA基因突變與PD患者認知功能中的執行功能及視覺空間能力減退[21]有關。進一步的尸檢研究表明[22]，與非攜帶GBA突變基因的PD患者相比，攜帶GBA突變基因的患者的大腦皮質及邊緣葉中的α-突觸核蛋白的病理性沉積增加，推測GBA突變基因可能與α-突觸核蛋白的合成有關，從而影響PD患者的認知功能。

3.3 兒茶酚氧位甲基轉移酶(Catechol-O-Methyltransferase，COMT)基因 COMT基因編碼兒茶酚氧位甲基轉移酶，為兒茶酚氨類物質(如多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素)的降解酶之一，主要參與兒茶酚氨類神經遞質的失活。目前認為COMT基因多態性與注意力和記憶力[23]以及執行功能[24]下降有關，而與PD整體認知功能障礙無關。Paul等人的研究證明COMT Met/Met基因型可以作為PD認知功能下降的預測因子[25]。

3.4 α-突觸核蛋白(α-synuclein，SNCA)基因 SNCA基因是第一個被發現的家族性帕金森病致病基因，其編碼蛋白的異常聚集所形成的路易小體則是PD的重要病理特征。研究發現SNCA基因突變,包括A53T、A30P和E46K，通常與PD早期認知下降、行為改變和自主神經功能障礙有關[26～28]，而Mata等認為SNCA基因與PD認知障礙之間無關[29]。

3.5 載脂蛋白E(Apolipoprotein E，APOE)基因 APOE基因編碼載脂蛋白E，主要參與脂蛋白的轉運，與心血管系統疾病密切相關。此外，它還參與免疫功能的調節，在中樞神經系統中，它參與維持細胞脂質的穩態、修復損傷的神經細胞、保證突觸間的連接和毒性物質的清除等。既往研究已證實，APOE等位基因ε4不但可以促使腦內淀粉樣蛋白沉積生成較多的老年斑，而且還能增加腦內tau蛋白的異常磷酸化，使其產生過多的神經纖維纏結，研究已證實APOE等位基因ε4是導致AD發病風險最重要的易感基因，但APOE等位基因ε4與PD患者認知功能障礙之間的關系仍存在爭議[30,31]。各項研究之間的差異可能反映了這些基因的遺傳變異對認知的不同影響有時間依賴性，與疾病的不同階段有關，推測MAPT基因影響早期PD的認知衰退，而APOE基因可能對晚期PD的認知功能起作用[17]。

3.6 富亮氨酸重復序列激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)基因 LRRK2基因突變與PD的發生有關，而LPPK2基因突變是否參與PD患者認知功能減退的發生引起了研究者的關注。Ben等的研究發現LRRK2 G2019S突變和非突變的PD患者之間的認知功能無明顯差異，兩者均是以視覺空間和執行能力受損為主[32]。Estanga等的研究同樣證明，LRRK2 R1441G突變的PD患者較非突變者的認知功能無明顯差異[33]。在另一項橫斷面研究中[34]，LRRK2基因突變的PD患者在某些認知領域測試中的表現反而更好，發生癡呆的風險較非攜帶者更低。因此，LRRK2基因突變可能與PD認知下降無明顯相關。

3.7 腦源性神經營養因子 (Brain derived neurotrophic factor，BDNF)基因 BNDF基因編碼腦源性神經營養因子，在中樞神經系統發育過程中起重要作用。BDNF基因多態性與PD認知功能的關系不一，研究發現BDNF Val66Met多態性與PD認知功能下降有關[35]。另一研究卻表明BNDF基因多態性與PD認知障礙無關[36]。

綜上所述，血清學、腦脊液及基因學檢測對于PD認知障礙的早期識別及診斷有一定價值，但尚缺乏特異性及靈敏性。理想的生物標記物可以反應疾病的生理及病理過程，但迄今為止，PD認知功能障礙的發病機制仍不明確，所以無法簡單的用一種標記物作為PD患者認知功能減退的預測因子。有研究發現，聯合使用腦脊液、血清學標記物、基因學相關指標可提高PD患者認知障礙的檢出率。設想未來比較有前景的預測PD認知功能障礙的生物標記物將會有助于在生物及分子的水平上去闡述PD認知功能障礙的相關機制。

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