外周血裸細胞型骨髓T細胞型間變大細胞淋巴瘤1例報告及診斷思考

劉玉迪，崔久嵬

(吉林大學第一醫院 腫瘤中心腫瘤科，吉林 長春130021)

間變大細胞淋巴瘤(ALCL)發病率低，累及骨髓的罕有報道，裸細胞型更是少見，且國內外尚未有外周血呈裸細胞型而骨髓呈T細胞型的病例報道，加之其異質性強、臨床表現不典型、形態學無明顯特征、表面白細胞分化抗原標記常常缺失或表達髓單核系標記等，常常造成診斷困難或誤診，現報道1例罕見ALCL，并查閱文獻結合相關報道對其診斷過程及診斷技術加以討論，以期對ALCL的診斷有啟示意義。

1 病例資料

患者男性，26歲，因發熱半個月于2015年12月25日就診于我院。患者半個月無明顯誘因出現發熱，體溫最高39.9℃，伴雙側小腿肌肉酸痛，偶有頭暈、頭痛，3天前就診于當地醫院，行血常規檢查提示白細胞66.96×109/L，給予對癥治療未見明顯好轉。病程中無盜汗，體重未見明顯變化?；颊呗殬I為理發師，既往無特殊病史。入院查體：體溫39.0℃，雙側腋窩可觸及多個腫大淋巴結，最大者4×3 cm，質軟，無壓痛，與周圍分界清，活動性好，肝肋下未觸及，脾腫大，質軟，I線測量肋下3 cm。

輔助檢查：①常規檢驗：血常規：白細胞61.59×109/L，中性粒細胞測不出，血紅蛋白139 g/L，血小板101×109/L。乳酸脫氫酶：219 U/L(135-226)。β2微球蛋白2.76 mg/L(0.7-1.8)。

②骨穿相關：骨髓涂片：淋巴細胞比例增高，占35%，淋巴細胞胞體小，胞漿量少，染色質致密，部分核扭曲、可見核切跡，核仁模糊。骨髓活檢：粒紅兩系未見異常改變。外周血流式細胞檢測：成熟淋巴細胞中89.5%的細胞(占有核細胞49.17%)表型異常，缺失全部T系、B系及NK系相關抗原，僅表達CD99、CD13。

至此患者診斷困難，故再次換部位行骨髓活檢，并取左側淋巴結行病理檢查。

③再次骨髓活檢：一類異型淋巴細胞片狀分布，胞體小至中等大，胞漿少，核圓形或扭曲，染色質粗。CD30(+)，ALK(+)，EMA(+)，CD2(部分+)，CD3(部分+)，CD5(少+)，CD7(+)，CD4(+)，CD8(少+)，CD45(+)，CD25(+)，CD20(-)，PAX5(-)，GranzymeB(+)。

④淋巴結活檢：病理：左腋窩淋巴結3枚，大者體積3.5 cm×3 cm×1.5 cm，次者體積2.3 cm×1.5 cm×1.3 cm，小者體積1.8 cm×1.3 cm×1 cm，切面均淡褐色、實性、軟質。病理診斷：非霍奇金惡性淋巴瘤，WHO分類：ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤。免疫組化：Bcl-2(-)，Bcl-6(-)，CD10(-)，CD15(+)，CD20(-)，CD21(-)，CD23(-)，CD3(部分+)，CD30(+)，CD43(+)，CD5(部分+)，CD79a(-)，CyclinD1(-)，Ki67(+70%)，MPO(-)，PAX-5(-)，TdT(-)，ALK(+)，CD2(-)，CD4(+)，CD7(+)，CD8(+-)，EMA(+)，TIA-1(+)，EBER(-)。分子病理：TCRβ鏈和TCRγ鏈及TCRδ鏈均未見基因重排克隆。

綜上，患者明確診斷為ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(Ⅳ期B，aaIPI評分2分，高-中危組，累及淋巴結、骨髓、外周血、脾、肝)，給予CHOP-E方案(環磷酰胺1.16 g靜點，d1；表柔比星 58 mg靜點，d1；長春新堿2 mg靜點，d1；醋酸潑尼松155 mg口服，d1-5；依托泊苷100 mg靜點，d3-5)化療2個療程?；熯^程中患者出現肝大、黃疸，病情不斷進展，于第二療程化療間歇第1天死亡，從就診至死亡共1個月。

2 討論

ALCL約占成人非霍奇金淋巴瘤的2%[1]，發病率低且異質性強。該病首次于1985年被發現[2]，高表達CD30、形態學為間變大細胞為其兩大特征。其后研究發現許多ALCL與 t(2；5)(p23；q35)相關，后者導致間變性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白表達上調。根據ALK表達狀態，ALCL可分為ALK+ ALCL及ALK- ALCL。ALK+ ALCL是T細胞來源的，經常會丟失1中或多種T細胞相關抗原，當丟失全部T細胞抗原時，稱為裸細胞型，報道較少。侵及骨髓和外周血的不足所有ALCL的10%，更是十分罕見。在形態上，ALK+ ALCL有經典型(70%)、淋巴組織細胞型(5-10%)、小細胞型(5-10%)以及肉瘤型(< 1%)等幾種[3]，而累及骨髓的ALCL主要為小細胞型。因白血病階段的ALCL發病率低，臨床表現不典型，形態學上與其他淋巴瘤或感染、炎癥性疾病相似，CD30常弱表達或表達缺失，卻表達髓單核系標記如CD11b、CD13等，故常常診斷困難或誤診，對CHOP方案治療反應差于累及其他部位者。本例患者入院時白細胞明顯增高，考慮疾病累及骨髓，首次骨髓及外周血涂片提示淋巴細胞比例增高，形態為小細胞型，考慮存在淋巴系統惡性疾病，但骨髓活檢結果未見異常，外周血流式細胞檢測為裸細胞型，未見全部T系、B系及NK系相關抗原，僅表達CD99、CD13，診斷困難。再次行骨髓及腋窩淋巴結活檢均有CD30表達，均提示為ALK+ ALCL，對CHOPE方案治療反應差。

對于外周血流式細胞檢測，Ok CY等[4]曾報道了一例累及骨髓的ALK+ ALCL，因外周血流式細胞術檢測提示CD2、胞漿CD3、CD7、CD13及CD45陽性而誤診為T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，轉診后完善骨髓活檢免疫組化檢測提示CD2、CD3(部分)、CD4(部分)、CD5、CD7、CD8、CD30、ALK陽性，骨髓液流式細胞術檢測提示CD2、胞漿CD3、CD7、CD8(部分)、CD13、CD30 (小部分)、CD45、CD52、CD94(小部分)、CD117(小部分)陽性，FISH檢測提示存在ALK重排，遂更正診斷。而本例患者的外周血流式細胞檢測結果為裸細胞型，給診斷帶來更大的阻礙，完善活檢后方可診斷。結合該患者與本例患者，可見僅憑外周血流式細胞檢測對于白血病階段ALK+ ALCL的診斷是不足甚至可能導致誤診的，結合形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學多方面的檢測方法綜合判斷才有助于正確診斷。

在形態學方面，Zecchini Barrese T等[5]報道了一例誤診為TCL1 陰性T細胞幼淋巴細胞白血病的ALK+ ALCL，因其外周血流式細胞檢測提示為T細胞型，分子病理學檢測提示存在T細胞受體重排，骨髓活檢顯示輕度的結節狀及間質性小淋巴細胞浸潤，細胞核輪廓稍不規則，CD3、CD4、CD2、CD5及CD7陽性，CD20、CD8及TCL1陰性。應用相應化療后無效，再次行骨穿無提示作用。后復查其外周血涂片見胞質清、不規則馬蹄形細胞核、核仁明顯的大細胞，故加做骨髓活檢免疫組化，發現CD30、CD4、EMA、PERFORIN、ALKc陽性，遂更正診斷，可見病理細胞形態在該患者診斷中起到了關鍵作用。本例患者與該患者有相似的診治經過，病理細胞也為小細胞型，容易忽略ALCL的可能，但其外周血病理細胞裸細胞型的特點有提示作用。此兩例患者提示我們，對于形態為小細胞型、分子標志為裸細胞型的患者，診斷時要考慮到白血病階段ALCL的可能，對CD30、ALK等表面標記的檢測是必要的。

對于ALCL骨髓活檢術標志物的探索，Park SH等[6]發表了一項關于骨髓活檢免疫組化結果特征的研究，在納入的80位患者中有15位累及骨髓，按照ALK狀態分為陰性組與陽性組，發現兩組的骨髓侵襲形式有很大差異，ALK- 者多為結節狀，而ALK+者多為間質性的，但無論侵襲形式如何，與CD3、CD4、CD8，甚至ALK相比，CD30在診斷方面均有絕對的優勢，100%的患者CD30陽性，故CD30是目前最可靠的診斷標志物。本例患者骨髓及淋巴結活檢CD30也均為陽性。

累及骨髓的ALCL十分罕見，臨床表現不特異，常常缺失相關T細胞表面標記，形態多為小細胞型，以上特點給診斷帶來挑戰，對表面標記裸細胞型、形態學小細胞型的淋巴系統疾病診斷時要考慮到白血病階段ALCL的可能，單一的檢查手段如外周血流式細胞術、骨髓活檢等并不能正確指導診治，需結合多種檢測方法對其進行全面評估。

[1]Kinney MC,Higgins RA,Medina EA.Anaplastic large cell lymphoma:twenty-five years of discovery[J].Arch Pathol Lab Med,2011,135(1):19.

[2]Stein H,Mason DY,Gerdes J,et al.The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue:evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells[J].Blood,1985,66(4):848.

[3]Medeiros LJ,Elenitoba-Johnson KS.Anaplastic large cell lymphoma[J].Am J Clin Pathol,2007,127(5):707.

[4]Ok CY,Wang SA,Amin HM.Leukemic phase of ALK(+)anaplastic large-cell lymphoma,small-cell variant:clinicopathologic pitfalls of a rare entity[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2014,14(4):e123.

[5]Zecchini Barrese T,Sagramoso C,Bacci F,et al.Small cell variant of anaplastic large cell lymphoma with leukemic presentation:a diagnostic challenge[J].Rev Bras Hematol Hemoter,2017,39(3):269.

[6]Park SH,Chi HS,Cho YU,et al.Immunohistopathological features of anaplastic large-cell lymphoma according to anaplastic lymphoma kinase expression and bone marrow involvement pattern[J].Histopathology,2013,63(1):13.