以糖尿病起病的嗜鉻細胞瘤1例報告

寧利俐，沈 鴻，王麗娟，楊茂光，蔡寒青

(吉林大學第二醫院 內分泌科,吉林 長春130041)

嗜鉻細胞瘤(PHEO)起源于腎上腺髓質、交感神經節和其他部位的嗜鉻組織，這種腫瘤可持續或間斷地釋放大量兒茶酚胺，引起持續性或陣發性高血壓和多個器官功能及代謝紊亂。臨床上多數因高血壓及頭痛、心慌、出汗等交感神經興奮癥狀首診為主，以糖尿病起病首診者相對較少，現將近期我院收治1例以糖尿病就診，最終確診嗜鉻細胞瘤的病例資料報告如下。

1 臨床資料

63歲男性，以“口渴、多飲、多尿、消瘦2個月”為主訴入院。患者于2個月前無明顯誘因出現口渴、多飲、多尿癥狀，日飲水量大于3000 ml，尿量隨飲水量增加，體重減輕約4 kg，于當地醫院確診為“糖尿病”，口服“阿卡波糖”50 mg，日3次，“二甲雙胍緩釋片”1.0 g，日1次，口服治療，因血糖控制不佳，癥狀持續無改善，1個月前在當地醫院改用門冬胰島素30注射液12U，2次/日，早、晚餐前皮下注射，后根據血糖自行調整為16U/次，2次/日，早、晚餐前皮下注射，自我監測仍空腹血糖在10-14 mmol/L，餐后2小時血糖在15-18 mmol/L左右波動。既往“外傷性視網膜脫落術后(右)”病史4年。否認既往高血壓病史、無心、腦血管疾病及慢性肝、腎疾病史，無煙酒嗜好。父母及兄弟2人均為糖尿病，否認高血壓家族史。體格檢查：體溫36.7℃，身高173 cm，體重69 kg，BMI 23.05 kg/m2，血壓150/90 mmHg，發育正常，營養中等，全身皮膚未見異常，無特殊面容，甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹部未見明顯異常。輔助檢查：空腹血糖(FPG)15.84 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)10.30%；尿常規：尿糖3+，酮體-，蛋白-，尿沉渣未見異常；尿微量白蛋白/尿肌酐(ACR)29 mg/g(0-30)。血脂：TG：1.43 mmol/L(0.56-1.71)，TC：4.72 mmol/L(2.9-5.17)，HDL-C：1.19 mmol/L(0.9-1.68)，LDL-C：2.47 mmol/L(2.7-3.4)；胰島自身抗體測定：GAD65A(-)，IA-2A(-)、IAA(-)。空腹C肽(FC-P)：2.85 ng/ml，餐后1小時C肽(1hC-P)：4.57 ng/ml，餐后2小時C肽(2hC-P)：3.82 ng/ml。血K+：4.21 mmol/L(3.5-5.3)，Ca2+：2.24 mmol/L(2.05-2.85)，P-：1.18 mmol/(0.8-1.6)；血常規、肝功能、腎功能、心肌酶各項及心電圖均正常，故初診為“糖尿病”。入院后給予低鹽、低脂糖尿病飲食、適當運動、胰島素泵強化治療調整血糖及監測血糖、血壓等對癥支持治療。

入院當晚21:30時許患者無明顯誘因出現頭痛、心慌癥狀，當時測隨機指尖血糖18.9 mmol/L，血壓180/100 mmHg，囑其平臥休息，5分鐘后復測血壓下降至150/90 mmHg，癥狀逐漸緩解，次日測血壓110-140/80-90 mmHg之間。入院后第3日凌晨3：00時許患者再次出現心前區不適，測隨機指尖血糖為12.4 mmol/L，血壓160/100 mmHg，休息后復測血壓140/90 mmHg，當時查床頭心電圖未見明顯異常，急檢心肌酶、心肌損傷標志物、血離子及心房利鈉肽各指標均未見異常；反復再次追問其高血壓病史，自述1個月前曾有過1次黑曚、頭暈、頭痛癥狀，發作時伴心悸、出汗、面色蒼白，當時曾測血壓最高達220/120 mmHg，休息10分鐘后復測血壓下降，最低至92/49 mmHg，平素血壓正常，故未在意，始終未用過任何降壓藥物。故給予24小時動態血壓監測顯示，該患24小時血壓波動較大，有陣發性高血壓、低血壓,收縮壓最高達209 mmHg,最低達156 mmHg，舒張壓最高達125 mmHg,最低達59 mmHg。進一步腹部彩超發現，于脾腎間探及7.6 cm×6.2 cm實質低回聲光團，界限清，形態規則，其內可見血流信號。腎上腺平掃+增強CT顯示左側腎上腺可見團塊影，大小約為70 mm×67 mm，形態不規整，密度欠均勻，平均CT約為30HU，增強掃描后病灶動脈期可見多發點條狀強化，其內低密度影未見強化，與左腎間可見間隙，右側腎上腺略顯增粗。考慮該左側腎上腺區占位性病變以嗜鉻細胞瘤可能性大。進一步提檢血兒茶酚胺、24小時尿香草扁桃酸(VMA)、皮質醇節律、醛固酮及腎素測定，同時評估其他多內分泌腺體功能及影像檢查排查多發性內分泌腺瘤(MEN)的可能,結果回報：24 h尿兒茶酚胺-去甲腎上腺素641.2 pg/ml(0-600)；VMA 30.58 mg/24 h(0-13.5)，激素六項：黃體生成素10.22 mIU/ml(1.5-9.3)；雌激素 41.90 pg/ml(11.6-41.2)；甲狀旁腺素73.10 pg/ml(14-72)；24 h尿游離皮質醇54.6 μg/24 h(3.5-45)，余檢驗結果均未見異常。甲狀腺及甲狀旁腺彩超、頸動脈血管超聲、腎動脈彩超均未見異常。

結合各項臨床資料，補充臨床診斷：繼發性高血壓、左腎上腺嗜鉻細胞瘤，經給予鹽酸酚芐明術前準備，胰島素泵調整血糖后，患者轉入我院泌尿外科在全麻下行腎上腺瘤切除術，術后患者一般狀態良好，心率約90次/分，血壓波動在120-140/ 75-95 mmHg，血糖約6-13 mmol/L，未再給予降壓及降糖治療。術后病理回報：(左側腎上腺)嗜鉻細胞瘤，有壞死，局部呈彌漫性生長，并見有融合呈片的大細胞巢，局部細胞有輕度異型性，浸潤被膜、大血管壁及腎上腺周圍組織，脈管內見腫瘤，考慮惡性腎上腺嗜鉻細胞瘤，(左腎)未見腫瘤，(輸尿管斷端及血管斷端)未見腫瘤。免疫組化染色結果：CgA(+)、Syn(+)、Ki67(1%+)、P53(-)、Calretinin(-)、CD34(+)、D2-40(+)、S-100(部分+)。出院后患者未用降壓、降糖藥物，平日空腹血糖約6-8 mmol/L，餐后2小時血糖約8-10 mmol/L，血壓波動在120-130/80-90 mmHg。術后3個月復查FPG：7.61 mmol/L，HbA1c：7.6%，24 h尿兒茶酚胺-去甲腎上腺素19.69 μg/24 h尿(16.69-40.65)，激素六項：黃體生成素13.39 mIU/ml(1.5-9.3)；雌激素 41.53 pg/ml(11.6-41.2)，甲狀旁腺素68.2 pg/ml(14-72)。全身掃描未見異常放射性減低或濃聚影。基因檢測：未見SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2及MEN1、RET、CDKN1B等基因突變。

2 討論

本例患者以糖尿病為首發癥狀就診，因入院后發現血壓波動較大，仔細追問病史，發現病程中曾出現1次黑曚、頭暈、頭痛，伴有心悸、大汗淋漓、面色蒼白，測血壓220/120 mmHg，休息10分鐘后復測血壓將至92/49 mmHg。患者焦慮、易激動，偶感心前區針刺樣疼痛，根據臨床線索提示臨床醫生應警惕嗜鉻細胞瘤的可能。嗜鉻細胞瘤有其特殊的臨床癥狀，如高血壓及同時有頭痛、心悸、多汗三聯征，此時嗜鉻細胞瘤的診斷敏感性為89%-91%，但特異性卻為67% -94%。其他臨床表現較少，但也存在有以急性心肌梗死為首發臨床表現的病例[1,2]，此時臨床醫生易因缺少經驗而誤診為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死或重癥心肌炎等疾病；消化系統表現有不明原因的消化道出血，可能是由于嗜鉻細胞瘤釋放出過量的兒茶酚胺， 導致胃腸黏膜強烈收縮，從而引起消化道出血[3]；甚至存在以不明原因發熱為唯一臨床表現的嗜鉻細胞瘤，可能與瘤體產生一系列其他生物活性神經肽類、激素及細胞因子并引起發熱相關[4]；而膀胱嗜鉻細胞瘤可表現無痛性血尿，典型臨床癥狀為排尿時出現陣發性高血壓，表現為頭痛、心悸、大汗、眼花，甚至暈厥，排尿后數分鐘緩解；約半數患者可有間歇性血尿，也有僅表現為肉眼血尿[5]。因此，診斷嗜鉻細胞瘤首先應是定性診斷，即在發生上述癥狀的同時進行相關激素的測定，以證實其高血壓是否因高兒茶酚胺分泌所致[6]。常用高效液相電化學檢測儀或ELISA的方法測定血、尿兒茶酚胺即去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、多巴胺(DA)及其代謝產物香草扁桃酸(VMA)、3-甲氧基腎上腺素(MN)和3-甲氧基去甲腎上腺素(NMN)的濃度[7-9]。李繼霞[10]進行嗜鉻細胞瘤患者24 h尿液VMA測定實驗，結果陽性檢出率高達88%，進而認為在影像學檢查同時進行VMA 的檢測，對診斷嗜鉻細胞瘤無疑是一項必要的手段。以平掃值29 HU或增強值54 HU作為閾值，有很高的特異度，敏感度也相對較高，平掃和增強CT值對于皮質腺瘤和嗜鉻細胞瘤的早期鑒別診斷有重要意義[11]。何明宸[12]認為嗜鉻細胞瘤CT表現：外形常為圓形或橢圓形，偶可見分葉狀，邊界清楚。腫瘤密度與其大小相關，當腫瘤體積較大時，病灶內部可出現出血、壞死、囊變甚至可見鈣化。惡性嗜鉻細胞瘤總的來說相較于良性嗜鉻細胞瘤體積要大，嗜鉻細胞瘤直徑常大于2 cm，當腫瘤直徑大于5 cm，呈分葉狀，伴液化壞死時，發生于腎上腺外且多發時可考慮惡性可能。根據腫瘤內部壞死、囊變、出血情況的不同而表現出均勻或不均勻強化。本例患者24 h尿VMA水平增高，腎上腺CT平掃發現左側腎上腺可見團塊影，大小約為70 mm×67 mm，形態不規整，密度欠均勻，平均CT約為30 HU，增強掃描后于病灶動脈期可見多發點條狀強化，其內低密度影未見強化，經轉診泌尿外科行切除術，術后病理回報支持左腎上腺惡性嗜鉻細胞瘤診斷。免疫組化染色結果：CgA(+)、Syn(+)、Ki67(陽性率1%)、P53(-)、calretinin(-)、CD34(+)、D2-40(+)、S-100(部分+)。其中CgA 和Syn 是共同存在于神經內分泌細胞和腫瘤中的物質，可作為診斷神經內分泌腫瘤的特異性標志物。Syn 在正常腎上腺皮質中陽性表達率為25.0% (1/4)，而在腎上腺腫瘤組織中陽性表達率高達92.8 % (64/69)，表明Syn 為腎上腺腫瘤的良好標志物，可用于腎上腺腫瘤的診斷。CgA 在所有腎上腺髓質腫瘤中均呈陽性表達，而在腎上腺皮質腫瘤中的陽性表達率僅為5.56%，故出現CgA 陽性可確定腎上腺腫瘤來源于髓質[13]。嗜鉻細胞瘤除散發病例外，還可見于家族性以及多內分泌腺瘤病(MEN)，篩查基因有助于明確。韓戰營[14]認為進行RET原癌基因的突變檢測有助于MEN-Ⅱ 型患者的篩查和確診。該患無相關疾病家族史，單基因遺傳病檢測報告示未發現其在范圍內存在已知或疑似致病性基因(MEN1,RET,CDKN1B)突變，故屬散發病例。

本例經驗教訓：除典型嗜鉻細胞瘤三聯征外，患者可以糖尿病為首發癥狀起病，應仔細詢問病史，鑒別特殊類型糖尿病。若患者在糖尿病病程中有陣發性高血壓，伴有頭暈、頭痛、心悸、大汗淋漓、面色蒼白，情緒焦慮，應考慮糖尿病伴嗜鉻細胞瘤的可能，應盡早行超聲、CT檢查，同時對尿香草扁桃酸等生化指標進行檢測，盡早對嗜鉻細胞瘤進行定性、定位診斷。嗜鉻細胞瘤有良性與惡性之分，位于腎上腺的約占80%-90%，大多數為一側性，少數為雙側性或一側腎上腺瘤與另一側腎上腺外瘤并存。評估患者狀態后盡早進行外科手術是治療嗜鉻細胞瘤的最好辦法，但因切除嗜鉻細胞瘤有一定危險性，應密切注意術前、術中及術后患者狀態，做好術前準備和術后隨訪觀察。此外，還應進行嗜鉻細胞瘤和MEN的基因篩查，如有陽性基因突變者還對家族成員進行相關早期篩查和定期隨訪，如存在MEN相關基因突變還應注意對患者進行定期隨訪，篩查發生其他內分泌腺瘤的情況及內分泌腺體功能檢測，提高診治率。