EGFR信號通路與膽管癌的關系研究進展

萬亞鋒 王理

膽管癌是由膽管系統上皮細胞產生的惡性腫瘤，根據起源部位分為肝內膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌，這些腫瘤相對罕見且預后均較差[1-2]。由于肝內膽管癌常與肝細胞癌合并發生，因此很難獲得準確的膽管癌患者統計數據。盡管影像學和手術技術不斷進步，腫瘤切除率逐漸提高，但膽管癌的復發率仍高達50%～60%[3-4]。且其發病機制仍不明確，研究認為膽管癌的發生、發展有復雜的病理生理過程[5]。隨著基因組學研究的進展，其在腫瘤治療中的應用越來越廣泛，為腫瘤的靶向治療提供了有效支持[6-7]。研究發現，肝內膽管癌通常存在成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）和異檸檬酸脫氫酶（IDH）1、IDH 2基因突變，而肝外膽管癌和膽囊癌更傾向于表皮生長因子受體（EGFR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路基因突變[8-10]。近年來，以EGFR為靶點進行靶向治療已成為腫瘤治療的熱點，如小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體及基因治療[11-12]。本文就EGFR信號通路與膽管癌的關系研究進展綜述如下。

EGFR屬于Erb-B酪氨酸蛋白激酶家族成員，由胞外配體結合結構域、跨膜結構域和具有保守酪氨酸激酶（TK）結構域的胞內結構域組成。配體主要包括表皮生長因子（EGF）和轉化生長因子-α（TGF-α），它們以跨膜前體的形式產生，并由去整合素-金屬蛋白酶（ADAM）家族酶、解聯蛋白和基質金屬蛋白酶（MMPs）處理，導致前配體釋放和可溶性生長因子釋放[13]。EGFR在與配體結合后，受體發生同型二聚化或異二聚化，隨后發生TK結構域的磷酸化，從而激活細胞內信號傳導途徑如JAK/STAT3，Raf/MEK/ERK 和 PI3K/AKT[14-16]。這些細胞質通路將信號傳遞到核內，在核內許多轉錄因子發生活性變化，啟動轉錄程序。即EGFR在上皮細胞的正常生理過程中起重要作用。

1 EGFR的過表達

研究發現，EGFR在頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌中均發現過表達，并且是評估患者預后的重要指標[17-18]。同樣，在膽管癌 EGI-1、HuH8、OZ、FK-1、KMBC、QBC939細胞株和人膽管癌上皮細胞株中也發現EGFR過表達[19]。既往研究發現膽管癌EGFR過表達的比例從8%～100%不等[20-24]，這與評估標準不同有關，使用＞1%的腫瘤細胞表達作為陽性表達的截止值的研究中，EGFR陽性的范圍為80%～100%[23-24]，而在＞10%的腫瘤細胞中表達的研究中，EGFR陽性范圍5.1%～20.9%[20-21,25]。此外，有關膽管癌中EGFR狀態與預后之間的相關研究較少。Yoshikawa等[20]研究發現EGFR過表達是肝內膽管癌預后不良的獨立危險因素；Jung等[26]研究認為EGFR表達是遠端肝外膽管癌預后不良的獨立危險因素。

2 EGFR突變和在膽管癌中的擴增

EGFR突變在膽管癌中尚未深入研究，有研究表明EGFR的擴增率為8%，而13%～15%的膽管癌患者存在EGFR突變[21]。EGFR突變位點主要位于編碼EGFR TK結構域的外顯子18～21中，并且通常導致EGFR下游途徑的激活[27-28]。此外，研究表明，慢性晚期肝病患者發生膽管癌時EGFR突變比正常人更常見，EGFR突變也是膽囊管患者不良預后的危險因素[27-28]，且在膽管癌患者中報道的EGFR突變率高于肝內膽管結石患者[29]。

3 EGFR信號通路在膽管癌發病機制中的作用

EGFR被TGF-α激活后具有潛在的促細胞有絲分裂作用，可以促進膽管上皮增生[30]，導致膽管上皮細胞上皮間充質轉化、遷移和侵襲[30-31]。由于EGFR可以被各種參與膽管癌發病機制的化合物間接激活，因此EGFR信號傳導很復雜。膽酸主要通過TGF-α依賴方式激活EGFR，誘導EGFR磷酸化，抑制EGFR/Raf-1信號通路的降解來增加細胞Mcl-1蛋白水平，而Mcl-1蛋白是Bcl-2家族的一種有效的抗凋亡蛋白[32]。此外還發現，膽酸的EGFR活化是通過涉及MMP活性的TGF-α依賴性機制發生的，這是TGF-α膜釋放的必要條件[33]。靶向MMP或TGF-α的抗血清可以抑制BAs相關的EGFR激活，抑制膽管癌細胞的生長[34]。

最近研究認為，結合膽汁酸通過激活鞘氨醇1-磷酸受體2（S1PR2），然后激活EGFR/ERK1/2信號通路，促進膽管癌的侵襲性生長[34]。在BDL小鼠中發現BA結合其G蛋白偶聯膽汁酸受體1（GPBAR1）或TGR5以及激活EGFR/ERK1/2途徑后觸發膽管細胞增殖[35]。此外，在人類膽管癌組織中也發現TGR5過度表達，表明在非惡性膽管細胞中鑒定的BA/TGR5/EGFR途徑也可能在膽管惡性腫瘤中發揮作用[36]。

參與EGFR反式激活的另一主要成分是脂質促炎介質COX-2衍生的前列腺素E2（PGE2）。環氧合酶-2（COX-2）通過EGFR/MAPK信號通路發揮作用[35]。在膽管癌中，COX-2和PGE2過表達并顯示有絲分裂、抗凋亡和血管生成功能，釋放到胞外空間中的PGE2與其受體EP1（一種G蛋白偶聯受體）結合，導致EGFR/AKT軸激活觸發膽管癌細胞增殖和侵襲[37-38]。進一步通過其原型配體EGF激活EGFR導致COX-2和PGE2上調，由此產生COX-2/PGE2/EP1/EGFR途徑的惡性循環[38]。LPS也與其受體TLR4相互作用，是EGFR反式激活的起源。通過TACE依賴性TGF-α釋放激活EGFR，LPS增加COX-2和PGE2的產生，進而產生EGFR和ERK1/2的第二波磷酸化，從而引發反饋循環[39]。

4 小結

綜上所述，EGFR信號通路與膽管癌的關系目前仍未完全明了。EGFR或通過整合多種外部信息來充當樞紐，包括其自身配體以及其他化合物如膽汁酸、細菌產物和炎癥因子等，促進膽管癌的發生、發展。