促甲狀腺激素與脂肪細胞因子、糖尿病關系的研究進展

孫霞 汪大望

近年來，糖尿病患病率呈迅速上升趨勢，無論是在發達國家還是發展中國家，糖尿病已成為突出的全球公共健康問題。作為一種復雜的慢性疾病，糖尿病往往并發心臟、血管、腎臟、視網膜及神經等多種系統或組織病變，可引起冠心病、腦卒中、終末期腎病和失明等，是致殘和致死的重要原因。中國人群超重和肥胖的患病率近年來迅速上升，肥胖和糖尿病已成為肆虐全球的慢性非傳染性疾病。全球慢性非傳染性疾病危險因素協作組最新公布的數據表明，全球男性的肥胖患病率由1975年的3.2%增長至2014年的10.8%，女性的肥胖患病率由6.4%增長至14.9%[1]。肥胖是胰島素抵抗（IR）發生的基礎，IR是2型糖尿病（T2DM）及代謝綜合征共同的發病機制，也是冠心病、腦卒中等疾病的獨立危險因素。甲狀腺激素水平和肥胖密切相關，甲狀腺疾病患者通常表現出體重、食欲和熱量消耗的變化。Javed等[2]研究發現在正常甲狀腺功能的肥胖青少年中存在高促甲狀腺激素（TSH）血癥，血清甲狀腺激素水平的輕微變化就能引起局部脂肪堆積及體重增加[2-3]。目前國內外有關T2DM人群TSH與脂肪細胞因子關系的研究少有報道。本文復習新近文獻，就TSH與肥胖、脂肪細胞因子、T2DM的關系研究作一綜述。

1 TSH與脂肪組織、糖尿病的關系

脂肪組織是一個主動參與能量代謝平衡的器官。脂肪組織可分泌許多脂肪細胞因子調節自身和其他組織的功能，如脂聯素、瘦素、內脂素、TNF-α與IL-6等，與IR的發生密切相關。

TSH是一種糖蛋白激素，和促卵泡激素、促黃體激素、人類絨毛膜促性腺激素同屬G蛋白耦聯受體超家族，所有成員共存一個α亞單位，因此每個激素的不同生物學效應依賴于獨特的β亞單位。TSH由垂體前葉分泌，調節甲狀腺細胞的生長和甲狀腺激素的合成和分泌。促甲狀腺激素受體（TSHR）是甲狀腺功能關鍵的調節因子，一直以來被認為是甲狀腺濾泡上皮細胞上存在的特殊蛋白。近年來，大量研究表明TSH除了在甲狀腺中作用外，也可以直接與甲狀腺外組織的TSHR結合，發揮甲狀腺以外的效應，如肝臟和脂肪組織等[4-5]。Sumei等[6]認為TSHR是脂肪細胞分化的重要調節因子，脂肪組織中TSHR的異常表達與肥胖相關。目前TSHR在脂肪細胞的信號網絡及其下游通路仍未研究清楚。

盡管對甲狀腺功能在能量代謝中的作用已有廣泛研究，但傳統觀點僅強調了甲狀腺功能減退或亞臨床型甲狀腺功能低下在肥胖中的作用。國外已有研究提示，在甲狀腺功能正常的肥胖患者中，甲狀腺激素水平尤其是TSH水平較正常人存在明顯差異，表現為肥胖患者TSH水平高于健康人群，而游離三碘甲腺原氨酸（FT3）或游離甲狀腺素（FT4）水平同樣也高于健康人群[7-8]。

國內外研究資料表明，T2DM患者甲狀腺病疾發病率明顯升高。尤以亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）最常見，并且女性多于男性[9-10]。Mansournia等[11]研究顯示T2DM并發SCH的發生率在10.7%～22.4%。然而，在甲狀腺功能正常的T2DM患者中其TSH水平與正常對照組TSH水平有何不同及與脂肪細胞因子的關系未見報道。

2 TSH與脂肪細胞因子的相關性及研究進展

脂肪細胞調節心血管和新陳代謝復雜的生理過程（如能量平衡、碳水化合物及脂類代謝、血栓形成、免疫和炎癥）。脂肪組織功能紊亂常與中心性肥胖、增長的心血管疾病的危險性、T2DM存在一定的聯系，也是導致低度的炎癥狀態和IR的因素之一，被認為是促動脈粥樣硬化的關鍵點。國內外許多學者的研究揭示脂肪組織分泌的脂肪細胞因子通過自分泌、旁分泌、內分泌途徑在各種復雜的代謝過程中發揮作用，如糖尿病、中心性肥胖、高血壓、凝血功能異常等都與脂肪細胞因子有關。近年來的研究發現TSH參與調節脂肪細胞因子的分泌，脂肪細胞表達功能性的TSHR[12]，推測升高的TSH可能作用于表達TSHR的脂肪細胞，通過改變脂肪細胞的生長、分化及調節脂肪細胞的多種脂肪細胞因子分泌功能從而影響心血管系統的功能。

2.1 脂聯素與TSH的相關性 脂聯素是最早發現脂肪組織釋放具有抗糖尿病、抗炎癥及抗動脈粥樣硬化作用的脂肪細胞因子。有證據表明脂聯素水平降低與冠心病、IR、非酒精性脂肪肝及一些惡性腫瘤的發生存在關聯。針對血清TSH水平對脂聯素分泌影響的研究不多。Mihoko Yamamoto等[13]研究發現甲狀腺細胞可能以TSH獨立方式影響脂聯素的產生。Vatseba[14]發現在亞臨床及臨床甲狀腺功能減退癥患者中血清脂聯素水平有顯著性降低，低水平的脂聯素可能是甲狀腺功能減退癥患者中IR的獨立預測因子。

2.2 瘦素與TSH的相關性 瘦素的作用在于調節體重、攝食以及脂肪的儲存。關于血清TSH水平與瘦素分泌的關系，Aeberli等[15]研究發現肥胖患者瘦素水平與TSH濃度呈正相關。Sanyal等[16]認為高瘦素水平在肥胖癥人群中的高TSH血癥中起一定的作用，并且增加了患甲狀腺自身免疫疾病及發生甲狀腺功能減退的敏感性。

2.3 TNF-α與TSH的相關性 TNF-α主要由脂肪組織分泌。肥胖動物模型中脂肪細胞TNF-α表達明顯增加，用可溶性TNF-α受體中和TNF-α后，實驗動物IR有所改善。TNF-α缺失可阻止輕度高血糖和高胰島素的發展，明顯改善胰島素受體信號轉導，提高胰島素敏感性。目前關于甲狀腺功能與TNF-α相關性的研究少見。Guzel等[17]研究發現臨床甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退患者血清TNF-α水平均較甲狀腺功能正常者高。

2.4 IL-6與TSH的相關性 IL-6既是炎癥因子也是一種脂肪細胞因子，IL-6可通過多種機制影響胰島素的敏感性，引起IR和T2DM的發生。炎癥反應在代謝綜合征發生及發展過程中起到重要作用[18]。有實驗證明血清中IL-6水平與IR水平呈正相關[19]。有學者提出IL-6升高是冠狀動脈綜合征的早期基礎病變嚴重并發癥的指標[20]。IL-6是肝細胞產物C反應蛋白（CRP）的主要調節因子，也是心血管疾病（CVD）新的監測指標，其對預測長期的CVD事件作用獨立于CRP之外。

包括脂肪細胞在內的各種細胞可以分泌IL-6，這部分細胞也稱為TSH應答細胞。Antunes等[21]在TSH促進脂肪細胞分泌IL-6方面進行了比較深入的研究，他們觀察到TSH可以促進3T3-L1細胞、3T3-F442A細胞及人類分化的脂肪細胞分泌IL-6。在此研究的基礎上，他們又深入探討了這一變化的機制，結果顯示TSH可以促進分化的3T3-L1細胞分泌IL-6是通過cAMP-蛋白激酶A通路激活IL-6的基因轉錄來實現的。而TSH促進人類脂肪細胞分泌IL-6是通過核因子-κB的激活來實現的。

2.5 內脂素與TSH的相關性 內脂素是一種在內臟脂肪組織高度表達的脂肪細胞因子，具有類胰島素樣降血糖和促進脂肪細胞分化的作用，在糖脂代謝中起著重要作用。目前國內外未見有針對TSH與脂肪細胞因子中內脂素關系的基礎實驗及臨床研究。

3 TSH與IR的相關性

甲狀腺激素長期來被認為是維持糖代謝穩定的重要的因素，一些學者已有報道胰島素與TSH調整機制之間相互作用。IR是糖尿病重要的發病機制，IR存在高胰島素血癥是代謝綜合征的重要特征并通常伴隨著肥胖。關于TSH與IR的研究近年來國內外有不少報道，有研究顯示，脂肪細胞表面TSHR表達與肥胖呈正相關，升高的血清TSH是代謝綜合征發生的重要危險因素，與IR呈正相關[22-23]。

綜上所述，TSH除了在甲狀腺中作用外，也可以直接與甲狀腺外組織的TSHR結合，發揮甲狀腺以外的效應。TSH參與調節脂肪細胞因子的分泌，脂肪細胞表達功能性的TSHR。目前國內外TSH與血清脂肪細胞因子關系的相關研究還不成熟，其研究結果差異較大,部分僅在動物實驗階段；而在T2DM患者中針對TSH與脂肪細胞因子的關系研究未見明確報道。有研究顯示,TSH與IR存在正相關,TSH可能在T2DM和肥胖的發病機制中起重要的作用。