淺析細胞自噬在胃癌中的研究進展

郭浩

（延安大學附屬醫院腫瘤科 陜西 延安 716000）

以往認為自噬是參與細胞大部分長半衰期蛋白質降解而維持細胞代謝平衡的機制，近幾年研究發現大部分腫瘤細胞的自噬能力比正常細胞低[1]。自噬與自噬性細胞死亡在一定治療條件下腫瘤細胞中可激活，表示自噬與自噬性細胞死亡在腫瘤發生、發展以及臨床治療中有重要作用。自噬性細胞死亡也稱之為II型程序性細胞死亡，其與I型程序性細胞凋亡有著緊密關系。細胞自噬廣泛存在于真核細胞中，正常細胞的自噬水平非常低，主要用于維持細胞的內環境，避免大量有害物質蓄積傷害細胞[2]。自噬還能被被外部不利因素激活，進而提高細胞自身耐受例，有助于細胞生產。但是細胞自噬過度激活并長期處于高水平狀態，則可能對細胞本身造成傷害，細胞發生自噬性死亡。大部分腫瘤都缺失凋亡機制，因此誘導腫瘤發生自噬性死亡成了腫瘤治療的重要方法。

1.自噬簡述

自噬是通過細胞溶酶體對受損細胞、過剩細胞、入侵微生物以及折疊錯誤細胞降解、清除的過程，該現象在真核細胞中廣泛存在，是機體細胞新陳代謝的必須方式，其在腫瘤、心肌病、自身滿意行疾病、神經退行性疾病等諸多疾病的發生、發展中起著關鍵作用[3]。

通過對自噬研究，人們將其分為三類，巨自噬、分子伴侶介導自噬、微自噬。其中巨自噬形成又可分為起始、延伸與融合三個階段，在生長因子缺乏、損傷、饑餓以及氧化等應激反應下，線粒體、粗面內質網中的非核糖體區域、高爾基體等源自自噬體膜逐漸脫落并形成分隔膜，將部分細胞質、需降解細胞器包圍，該過程稱之為起始[4]；分隔膜進一步延伸將細胞質以及需降解細胞完全包圍并形成自噬體，該過程稱之為延伸；在細胞骨架管系統運輸作用下，自噬體被輸送至溶酶體，融合形成自噬溶酶體，將內部成分降解，自噬體膜脫落并進入再次循環，該過程稱之為融合。微自噬：包繞過程與巨自噬相似，但微自噬自身溶酶體會內陷攝取自噬中被降解的物質。分子伴侶介導自噬：分子伴侶蛋白與需被降解的可溶性蛋白形成復合物，準一到溶酶體，溶酶體中的相關蛋白2A能識別分子鋁蛋白，將目標蛋白質降解[5]。

2.自噬與腫瘤關系分析

正常細胞處于生長因子缺乏、營養不良、缺氧等狀態是，會激活自噬，腫瘤細胞與正常細胞相似，缺血、缺氧以及受損的情況下自噬細胞基因組被激活，其不同或同一腫瘤不同階段的作用具有較大差異。

2.1 自噬與腫瘤發生、發展

腫瘤生長的缺氧、缺血與營養缺乏區域自噬發生處于高水平，研究認為該現象體現了腫瘤細胞的保護機制。此外，在長期應激狀態下，腫瘤細胞自噬會縮小自噬體體積，細胞分裂、運動明顯抑制，形成能量進行效益保持。當生長環境適宜時其又能恢復正常大小，增殖能力也會恢復[6]。

2.2 自噬與腫瘤抑制

越來越多研究證實對腫瘤自噬有抑制作用，自噬基因缺失、突變與該過程有關。大部分前列腺腫瘤、乳腺癌以及卵巢癌中發現Beclin-1單等位基因缺失。永生化上皮細胞ATG5或Beclin-1單或雙等位基因缺失，增加GNA損傷，引發基因擴增與非整倍性，進而提高缺血性、致腫瘤性應激，Beclin-1/PI3K復合物會提高自噬組分，其在細胞生活與腫瘤抑制調控方面有重要作用[7]。

3.自噬與胃癌研究

3.1 Beclin-1在胃癌生長、發展中的作用

在自噬形成中Beclin-1起著重要作用，通過分析大量胃癌組織蛋白表達水平發現，Beclin-1在絕大多數的胃癌中表達，很少或沒有出現在正常胃黏膜細胞中[8]。導致細胞自噬性死亡是Beclin-1重要作用，因此認為Beclin-1是一種單一作用不足的腫瘤抑制劑。一方面認為在腫瘤發生與發展中，胃癌細胞可能存在一種逃逸自噬性死亡機制，對該機制深入研究、分析，對臨床胃癌治療有重要意義。此外，Beclin-1的高表達也可能對某種生長促進因子抗衡。

3.2 LC3在胃癌中的作用

LC3與自噬發生過程有重要聯系，將自噬激活后，胞質中LC3 I轉為結合在自噬體膜上的LC3 II，表達上調LC3，故人們將LC3看作自噬體形成的重要標志。大量研究表明LC3在胃癌細胞質中表達，正常上皮細胞中無表達。其與淋巴結轉移、胃癌浸潤度等無關聯，但在胃癌早期Ki-67存在部分正相關，說明LC3表達可促進早期胃癌發生[9]。

3.3 自噬與幽門螺桿菌

在胃癌與消化道潰瘍發生與發展中幽門螺桿菌具有重要作用，其分泌的空泡毒素會導致靶細胞發生細胞骨架重排、細胞空泡化與凋亡，因此認為幽門螺桿菌是重要的毒力因子。研究表明幽門螺桿菌感染除了會引發細胞內空炮還會引發自噬囊泡，GFP-LC3質粒會進一步轉染空泡毒素陽性HP感染的胃上皮細胞，GFP-LC3熒光可在胞質中發現，進一步說明胃上皮細胞能被幽門螺桿菌感染，從而誘導自噬發生[10]。此外還應研究表明自噬會對空泡毒素穩定性造成影響，空泡在介導細胞中形成，該發現表明胃上皮細胞感染空泡毒素的陽性幽門螺桿菌，空泡毒素與自噬緊密相關，通過空泡毒素水平能降低對細胞的損傷[11]。總之，自噬與胃上皮細胞中的幽門螺桿菌感染有緊密關系，但具體作用與關系還需深入研究。

4.結語

自噬一個細胞內容物降解與再循環的過程，與細胞生物能力補充、代謝、再利用緊密相關，細胞自噬在胃癌的發生、發展中有重要作用，對自噬基因突變、表達改變、自噬性“休眠”、分子機制、自噬與Hp關系進行研究能幫助研究胃癌發病機制，為臨床治療胃癌提供新思路。

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