支架內再狹窄的治療研究進展

張銀芬 謝強（通訊作者）

（1福建中醫藥大學 福建 福州 350122）（2廈門大學附屬第一醫院 福建 廈門 361003）

Sigwart U[1]首次報道19例患者支架置入成功，并描述了其有效性。十年后經皮冠狀動脈血管成形術(PTCA)首次被提出。隨后幾十年，冠狀動脈支架置入的應用在臨床上取得驚人的結果，目前經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已經成為冠心病治療的主要手段。近十年來，我國冠心病PCI數量的年均增長率高達20%～30%[2-3]，如此高的再狹窄率因素很多，特別是長病變和小血管管徑病變。第一代DES的問世，使得ISR的發生率降低，但仍達5%～15%[3]。隨著第二代DES的出現，使得ISR的發生率得到輕微的改善。

近年來，藥物洗脫球囊作為一種新的介入治療技術，與DES相比，DEB無聚合物基質，無金屬網格殘留，目前其安全性及有效性已有相關報道[4]，遠期療效有待進一步追蹤。對于治療ISR的最佳策略，目前尚無定論，現對ISR的治療現狀及進展做一綜述。

1.支架內再狹窄的定義及分型

支架內再狹窄(ISR)是指冠狀動脈造影示：支架植入段，近段和遠端5mm節段新發管腔直徑狹窄≥50%，參考血管為支架遠端的正常血管。Mehran[5]根據再狹窄長度與支架的關系，分：

（1）局灶型：再狹窄位于支架內且長度＜10mm；

（2）彌漫型：再狹窄位于支架內且長度＞10mm；

（3）彌漫增生型：再狹窄長度＞10mm，且累及支架的一端或兩端；

（4）完全閉塞型：支架節段完全閉塞，心肌梗死溶栓治療臨床試驗TIMI血流0級。

2.支架內狹窄的機制

過去認為再狹窄的發生機制主要包括：血管內皮細胞受損與內膜增生、炎癥反應等，其中內膜增生起主要作用。Nakazawa[6]等首次提出新生動脈粥樣斑塊(ISNA)的概念，定義為具有或不具有壞死核心的新生內膜內富含脂質的泡沫巨噬細胞簇。ISNA組織為纖維帽薄，表現為非均質性邊界不清的弱信號區。ISNA形成的重要原因為支架置入處持續的炎癥反應及損傷血管的“愈合延遲”。支架重疊處高藥物濃度抑制內膜修復致內膜愈合延遲，當藥物釋放完畢，支架梁與聚合物涂層的持續刺激導致的局部炎癥反應，動脈粥樣斑塊則不可避免的持續增殖。

3.支架內狹窄的治療,DES或DEB孰優孰劣

3.1 藥物洗脫支架

DES將抗血栓和抗增值的藥物包被于支架上，置入冠脈后藥物在局部以“洗脫”的方式釋放，從而降低再狹窄率。但也使得DES-ISR的治療，比BMS-ISR的治療更加困難。最初的觀察性研究結果表明，DES置入效果優于單純球囊擴張和切割球囊。ISAR-DESIRE 2的研究[7]，納入了450例西羅莫司洗脫支架的支架內再狹窄（SES-ISR）患者，隨機接受再次置入SES或PES，6個月的隨訪結果示，兩組晚期官腔丟失(0.40±0.65mm vs.0.38±0.59mm；P=0.85)、二次再狹窄(19.6%vs.20.6%；P=0.69)、TLR(16.6%vs.14.6%；P=0.52) 和晚期血栓形成(0.4%vs.0.4%；P＞0.99的發生率差異無統計學意義，可知兩組的安全性及有效性相當，該研究不支持置入不同種DES獲益的觀點。糖尿病患者一直是三支病變的高危人群，趙[8]等納入254例DES-ISR患者，分DM-ISR組和non-DM-ISR組，所有患者接受第二代DES治療，2年隨訪，兩組患者MACE(30.9vs.26.0%；P=0.453)和TLR(24.7vs.19.7%；P=0.411)的發生率差異無統計學意義，臨床結果顯示糖尿病不是患者反復支架置入的獨立危險因素。然而晚期支架內血栓形成，使得DES治療DES-ISR不能成為最佳策略。藥物洗脫球囊是否能成為一種選擇呢？Robert等關于ISAR-DESIRE 3研究顯示[9]：PEB與PES治療DES-ISR，結果無顯著差異，但兩者的治療效果都優于球囊血管成形術。然而，對于冠狀動脈血管長期存在支架的影響下，使用藥物洗脫球囊治療支架內再狹窄將是一個潛在的有吸引力的治療策略。

3.1.1 藥物洗脫球囊的作用及特點 DCB是在傳統球囊導管的遠端球囊上均勻涂上紫杉醇和碘普羅胺。紫杉醇是涂層藥物的主要活性成分，通過穩定微管蛋白抑制細胞有絲分裂發揮其抗增值作用[10]。同時DCB治療避免了異物置入，為患者保留了必要時后續治療機會。

3.1.2 藥物洗脫球囊 德國學者首次證明了藥物涂層球囊在預防ISR方面的安全性和有效性。近幾年DEB治療ISR已累積了較多的循證醫學依據。Auffret等研究PCB治療不同種類DESISR患者，納入206例ISR患者，9個月臨床隨訪，兩組患者TLR(3.6% vs 7.0%,P=0.314)、MACE（7.2% vs 9.2%,P=0.738）、MI(4.8% vs 4.4%,P=0.772)、心血管死亡（4.8% vs 1.4%,P=0.791)發生率差異無統計學意義，可知PCB治療在PES-ISR和Non-PES-ISR患者同樣有效，可知即使有置入同種藥物洗脫的球囊，其安全性及有效性仍高。

4.結語

盡管先前的研究使用OCT報道,血管內膜組織有幾種不同的光學特性,基于OCT研究的新生內膜特性和后期血管內膜反應尚未闡明。選擇DES或DEB治療支架內再狹窄，各有爭議，激光冠狀動脈血管成形術的研究，又是另一突破口，我們期待新的可以進一步改善ISR臨床結局的治療方法出現。

[1]Sigwart U,Intravascular Stents to Prevent Occlusion and Re-Stenosis after Transluminal Angioplasty.N Engl J Med 1987: 316:701-6.

[2]葛均波.開拓新興介入技術 發展多元介入治療.中國介入心臟病學雜志.2013,21:1.

[3]Duckers HJ,Essentials of Restenosis: For the Interventional Cardiologist. Totowa, NJ:Humana Press；2007.

[4]A Lupi,Drug eluting balloon versus drug eluting stent in percutaneous coronary interventions:insights from a metaanalysis of 1462 patients,Int.J.Cardiol.168 (2013) 4608-4616.

[5]Mehran R,Angiographic patterns of in-stent restenosis:classification and implications for long-term outcome[J].Circulation,1999；100(18)

[6]Nakazawa G,The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents.J Am Coll Cardiol.2011；57.

[7]Julinda mehilli,Randomized Trial of Paclitaxel-Versus SirolimuS-Eluting Stents for Treatment of Coronary Restenosis in Sirolimus-Eluting Stents The ISAR-DESIRE 2Study.Elsevier Inc,2010,24(55).

[8]Lin Z,Effect of diabetes mellitus on long-termoutcomes after repeat drug-eluting stent implantation for in-stent restenosis.BMC Cardiovascular Disorders,2017；17:16.

[9]Byme RA,Paclitaxel-eluting balloons,paclitaxel-eluting stents,and balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting stent(ISAR-DESIRE3):a randomised,open-label trial. Lancet,2013,381.

[10]Loh JP,The current status of drug-coated balloons in percutaneous coronary and peripheral interventions.EuroIntervention, 2013,9(8).