肝硬化合并自發性細菌性腹膜炎與自發性真菌性腹膜炎的研究

曹凱淇

肝硬化(LC)患者由于肝網狀內皮系統中的吞噬細胞減弱，補體生成減少，細菌可直接通過門靜脈分流入體循環，這就增加了肝硬化感染的風險，最常見的感染為自發性細菌性腹膜炎(SBP)，泌尿系感染，呼吸道感染，軟組織感染及菌血癥。

SBP是肝硬化比較嚴重的并發癥，肝硬化患者如合并多重耐藥(MDR)往往與經驗性抗生素治療SBP的療效差有明顯相關性。且MDR引起的SBP預后較差。近年來，對SBP研究的較多，但自發性真菌性腹膜炎(SFP)的研究及了解較少，目前國內外研究的數據提示LC合并SFR的致死性較SFP更嚴重[1-2]，本綜述主要探討SBP及SFP研究現狀、診斷、治療及預后。

1 關于SBP的研究現狀

1.1 LC合并SBP的發病機制的研究 LC多合并門靜脈高壓，門脈高壓導致腸黏膜缺血，腸道細菌過度生長，腸黏膜完整性受損，LC患者多伴有宿主免疫缺陷，上述各種原因導致細菌移位(BT)是SBP的主要發病機制，常見的致病菌為革蘭氏陰性菌[3]。研究表明[4]，C反應蛋白及降鈣素原為出現BT的重要生物學標志，經過聚合酶鏈反應(PCR)發現在LC合并SBP的腹水中發現了bact DNA，LC患者腹水回收的白細胞中bact DNA的原位雜交具有高度的敏感性和特異性，提示炎癥細胞因子或氧化應激可能參與BT的發病機制[5]。但是提取過程中可能存在污染，PCR監測bact DNA的準確性較低。國內外報道發現腫瘤壞死因子(TNF)及超氧化物歧化酶在LC動物模型合并SBP是行之有效的，可以作為SBP中BT的生物學標志[6]。

1.2 LC合并SBP的MDR的研究情況 據報道[7]，繼發性SBP的膿毒性休克的死亡率高達80%，LC患者一旦發生SBP，死亡率為23%～58%。近來研究發現[8]，在LC患者中，與敏感細菌引起的感染相比較，由MDR引起的感染導致死亡的風險更高。MDR細菌的定義為至少對三種廣泛使用的抗生素具有耐藥性，包括超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的耐藥菌，銅綠假單胞菌和耐氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。最近研究報道[9]，廣泛耐藥(XDR)細菌，如產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌和耐萬古霉素腸球菌已從LC患者中分離出來。LC患者在接受預防性用藥治療，如合并上消化道出血需要預防性用藥，這個過程合并MDR感染的風險較大。一項大型前瞻性研究表明[10]，在LC患者合并的感染中，4%的患者為社區獲得性感染，14%的患者為院內獲得性感染，35%的患者從分泌物中分離出多重耐藥菌。而MDR與XDR的無癥狀定植增加了LC患者死亡的風險。

1.3 LC合并SBP的相關影響因素的研究 據研究[10-11]，LC合并SBP的影響因素包括年齡、SBP病史、上消化道出血、內鏡介入治療靜脈曲張。近來關于對質子泵抑制劑(PPI)可能會增加SBP的風險存在爭議。Kwon等[11]報道中提出，多因素分析發現，PPI的使用是SBP發生的獨立危險因素，且提出PPI的使用與SBP的發生與死亡率增加有關，Yu等[12]做了一個薈萃性分析，分析了10項病例對照和6項隊列研究，涉及8 145名患者，耗時6年，從2008—2014年，發表的結論認為，PPI的使用與SBP風險之間不存在因果關系，Khan等[13]對6項病例對照和8項隊列研究表明，PPI的使用和SBP發生率之間存在統計學相關性，但差異較小。

1.4 LC合并SBP治療的研究 確診為SBP后需經驗性應用抗生素治療，如果治療2 d后，腹水中性粒細胞計數降低小于治療前的25%被認為治療效果差。自1985年以來，三代頭孢一直被認為是SBP使用最多的抗菌藥[6]，對SBP的有效率達到80%，但是三代頭孢的抗藥性也在逐年增加，近年的研究表明[9]，三代頭孢對LC合并院內感染治療效果差，有效率降低至40%左右，這與MDR及XDR有關。一些研究認為三代頭孢不適用于經驗性治療，Lutz等[14]推薦使用哌拉西林-他唑巴坦治療或者預防性用藥治療SBP。達托霉素對抗萬古霉素的MRSA治療是有效的，最近有一項隨機對照研究表明[15]，美羅培南聯合達托霉素進行醫院內SBP的治療更有效的解決了MDR引起的SBP。Jindal等人[16]做的一項隨機對照研究報道了頭孢吡肟作為第四代頭孢菌素，對大多數醫院內革蘭氏陰性桿菌及革蘭氏陽性球菌的良好活性。

2 LC合并SFP的研究

2.1 SFP的診斷標準 關于LC患者合并SFP的資料研究較少，僅有個案研究可供參考，提示腹水中真菌定植并不是終末期肝病的罕見并發癥，腹水中多形核細胞計數(PMN)≥250個/mm3且腹水中真菌培養為陽性者可確診為SFP。真菌性腹膜炎的出現預示著預后極差，死亡率高于SBP。在自發性腹膜炎病例中，真菌培養的陽性率為0%～7.4%，常見的致病真菌為光滑假絲酵母菌、克魯斯假絲酵母菌、隱球菌、曲霉菌、青霉菌等，在SPF病例中發現存在32%～74%的混合感染，即細菌真菌共同定植。

2.2 SFP發病機制的研究 LC患者在SBP經驗性及預防性應用抗生素可導致細菌抑制，真菌過度生長，隨后真菌易位進入腹腔內發展為SFP。研究發現[17]，真菌比細菌大很多，在腸黏膜易位比細菌易位困難，故需要更高的腸道通透性。晚期LC患者免疫抑制，營養不良，腸道缺血嚴重，腸黏膜屏障作用進一步損害，腸道通透性增強，促使了真菌易位。此外難治性腹水多次腹腔穿刺術導致的皮膚寄生真菌進入也是真菌感染途徑。

2.3 關于SFP的死亡風險的研究 無論是否接受抗真菌治療，幾乎所有SFP患者病情均惡化，提示如果合并SFP的患者多為LC晚期的患者，經過反復抗菌藥治療之后，合并真菌定植，由于缺乏臨床特征，缺乏對真菌的疑診，導致了對真菌的延遲治療[18]。

2.4 SFP的治療研究 近期關于LC腹膜炎抗感染的指南未提及用于預防或抗真菌治療的最佳用藥，但提到了關于真菌性腹膜炎感染的治療建議。建議棘白霉素類藥物作為LC合并SFP患者的一線治療藥物[19]。氟康唑僅用于不太嚴重的真菌感染，危重癥LC合并SFP的患者當病情穩定時，可從棘白霉素類藥物降階梯治療為氟康唑治療。SFP與SBP的早期鑒別較困難，因為在腹水中培養物中培養真菌是耗時的。但如果48 h經驗性抗生素治療后自發性腹膜炎仍未得到明顯改善，則有理由需要懷疑MDR引起的SBP或SFP。這些患者可考慮加用抗真菌藥物或者抗真菌藥物和抗MDR的藥物交替使用。

3 結論

上述研究的結果證實LC患者如果合并SBP和SFP則常常危及生命，肝功能障礙的嚴重程度，肝腎功能損害的程度以及MDR及XDR的出現對SBP的預后具有顯著的影響。MDR患病率的增加影響SBP抗生素治療的療效，在SFP中，死亡率不僅與LC嚴重的程度有關，更與早期診斷的困難及延誤治療有關，需要進一步提高對抗真菌治療的認識。