乳腺癌新輔助化療與分子標志物表達之間相互影響的研究

袁欽華　俞士尤　顧曉東

【摘要】 目的 探討乳腺癌分子標志物雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）、細胞增殖抗原Ki-67表達與新輔助化療（NAC）療效的關系及其在NAC前后表達的變化。方法 收集103例接受NAC的女性乳腺癌患者的資料， 回顧性分析ER、PR、HER-2、Ki-67的表達與NAC療效的關系， 對比其在NAC前后的變化。結果 103例乳腺癌患者行NAC后， 療效評價臨床有效患者82例， 分別為完全緩解（CR）12例[其中病理完全緩解（pCR） 2例]， 部分緩解（PR）70例；無效21例， 分別為疾病穩(wěn)定（SD）18例， 疾病進展（PD）3例。ER陰性、PR陰性、Ki-67陽性患者NAC療效分別優(yōu)于ER陽性、PR陽性、Ki-67陰性患者， 差異具有統(tǒng)計學意義 （χ2=5.59、6.97、7.94， P<0.05）。NAC后， 有2例獲得pCR， 手術后無法行免疫組化檢查， 剩余101例參與對比。結果顯示NAC后ER有4例轉為陽性， PR有5例轉為陽性， HER-2有3例轉為陽性， ER、PR、HER-2在NAC前后陽性表達均有增加， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Ki-67有32例轉為陰性， NAC前后陽性表達變化比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。結論 ER、PR陰性和Ki-67陽性患者的NAC效果更好， NAC能降低乳腺癌Ki-67表達水平。

【關鍵詞】 乳腺癌；新輔助化療；分子標志物

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.36.021

NAC從20世紀70年代起應用于局部晚期乳腺癌患者， 降低腫瘤分期， 提高切除率， 也能更準確地評估腫瘤組織對化療藥物的敏感性。ER、PR、HER-2及Ki-67是乳腺癌最重要的分子標志物， 是乳腺癌分子分型的重要指標， 對判斷乳腺癌患者的預后， 選擇化療方案、內分泌治療及靶向治療有著重要意義。但是NAC與這些分子標志物表達之間的相互作用目前尚無定論。本研究分析分子標志物不同表達時NAC的療效， 對比其在NAC前后表達變化， 以期探討它們之間的相互影響。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2006年1月～2016年12月本科收治并行NAC的女性乳腺癌患者103例， TNM分期為ⅡA～ⅢC期， 年齡29～73歲， 中位年齡51歲。患者之前未接受過化療、放療、內分泌治療， 化療前彩超或鉬靶檢查， 測定乳腺腫瘤大小及腋窩淋巴結情況， 并行CT、骨掃描排除遠處轉移。

1. 2 方法 所有患者NAC前均用巴德18G活檢針行活檢， 病理證實為浸潤性乳腺癌， 行免疫組化確定ER、PR、HER-2、Ki-67表達情況。NAC方案為含蒽環(huán)和（或）多西紫杉醇化療方案：TEC方案23例、FEC序貫T方案33例、FEC方案47例。化療2～6個周期后行改良根治術， 大體標本再次測定腫瘤大小及ER、PR、HER-2、Ki-67表達情況。

1. 3 觀察指標及評價標準

1. 3. 1 療效評價標準 采用實體瘤療效評價標準RECIST1.0[1]評定：①CR：所有目標病灶消失， 無新病灶出現， 腫瘤標記物下降至正常；②PR：所有基線目標病灶最長徑總和減少至少30%；③SD：所有基線目標病灶最長徑總和縮小但未達PR， 或增大但未達PD；④PD：較已記錄到的最小目標病灶最長徑總和增大至少20%， 或出現1個或多個新病灶。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%。

1. 3. 2 分子標志物結果的判定 行免疫組織化學染色（IHC）， ER、PR陽性細胞數<10%為陰性， ER、PR陽性細胞數≥10%為陽性。HER-2的IHC（3+）， 如IHC（2+）再行Fish檢測>2.2則為陽性， 而IHC（-）、IHC（+）或IHC（2+）行Fish檢測<1.8則為陰性。Ki-67陽性細胞<14%為陰性， 陽性細胞≥14%為陽性。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理。計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 分子標志物的表達與NAC療效 103例乳腺癌患者行NAC后， 療效評價臨床有效（CR+PR）患者82例， 分別為CR 12例（其中pCR 2例）， PR 70例；無效（SD+PD）21例， 分別為SD 18例， PD 3例。ER陰性、PR陰性、Ki-67陽性患者NAC療效分別優(yōu)于ER陽性、PR陽性、Ki-67陰性患者， 差異具有統(tǒng)計學意義 （χ2=5.59、6.97、7.94， P<0.05）。見表1。

2. 2 NAC前后分子標志物表達的變化 NAC后， 有2例獲得pCR， 手術后無法行免疫組化檢查， 剩余101例參與對比。結果顯示NAC后ER有4例轉為陽性， PR有5例轉為陽性， HER-2有3例轉為陽性， ER、PR、HER-2在NAC前后陽性表達均有增加， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Ki-67有32例轉為陰性， NAC前后陽性表達變化比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表2。

3 討論

意大利米蘭癌癥研究所首先提出在局部晚期乳腺癌患者治療中進行術前NAC[2]。隨著保乳手術的增加， NAC的應用也從局部晚期乳腺癌擴展到較早期乳腺癌。

ER、PR不僅能預測乳腺癌內分泌治療的療效， 而且有助于選擇化療方案。但ER、PR能否預測NAC療效目前仍存在著爭議。Tham等[3]認為ER陽性者NAC療效更好；Ogston等[4]的研究則顯示乳腺癌患者中ER陰性的患者對于NAC有著更好的病理反應。本研究顯示， ER、PR陰性患者NAC療效更好。作者認為這可能是因為ER、PR陰性的腫瘤細胞分化差、增殖能力強， 而化療對增殖能力強的腫瘤細胞更有效造成的。NAC能否影響乳腺癌ER、PR的表達也存在爭議。趙健等[5]研究顯示：即使沒有進行NAC， 術前空心針穿刺活檢與術后大體標本ER表達率存在15.15%的誤差， 考慮是因為腫瘤的異質性， 標本取樣部位不同引起， 而與NAC無關。張震寰等[6]認為由于激素受體陰性的細胞可能對化療更敏感， 化療殺滅了ER陰性細胞， ER陽性細胞得以存活， 導致NAC后乳腺癌組織中ER比例升高。本研究發(fā)現， 分別有4例ER和5例PR陰性患者在NAC后變?yōu)殛栃裕坏洣?檢驗差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。endprint

HER-2是一種原癌基因， 對細胞的分化、增殖發(fā)揮重要的調節(jié)作用， 在20%～30%的乳腺癌中明顯擴增[7]。HER-2基因的擴增和過度表達常預示著腫瘤表型的侵襲性， 也增加了復發(fā)及術前化療后死亡的可能[8]。有研究顯示， 對于HER-2陽性患者， 在NAC的同時加用赫賽汀可以提高pCR率[9]。本研究中， NAC后患者HER-2陽性率為28.16%， 與文獻報道相近。在未使用赫賽汀的情況下， HER-2陽性者有效率低于HER-2陰性者， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。如果使用赫賽汀， 結果可能會有所不同。

Ki-67能反映癌細胞增殖狀態(tài)。邵志敏等[10]認為， 對于NAC耐藥的乳腺癌患者來說， Ki-67高表達者是個不良預后因子；相反地， 對于NAC敏感的乳腺癌患者來說， Ki-67高表達者更容易達到pCR， 而pCR通常預示著更好的生存。NAC后Ki-67的表達下降與瘤體縮小及周期中癌細胞的數量減少有關， 下降越明顯， 預示著NAC療效越好， 對于未達到pCR的患者， NAC后Ki-67的水平是預測無病生存率和總生存率的指標[11]。本研究顯示， Ki-67陽性組的有效率顯著高于陰性組， 說明Ki-67陽性表達的患者對NAC更敏感。NAC后有31.68%患者Ki-67表達變?yōu)殛幮浴?/p>

對于NAC后ER、PR、HER-2轉變?yōu)殛栃缘幕颊撸?內分泌治療或靶向治療的療效同原生陽性患者之間是否存在差別， 還需要有更多的病例和長期的隨訪來進行比較。但不論這些變化是什么原因引起， 只要出現過陽性， 就應該予以內分泌治療或靶向治療， 避免使一些患者失去治療的機會。本組病例有2例得到pCR， 對于這部分患者， 術后無法獲得準確的病理及免疫組化結果， 所以在NAC前的病理診斷及免疫組化， 對指導術后進一步的治療就顯得尤為重要。

參考文獻

[1] Therasse P， Arbuck SG， Eisenhauer EA， et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. JNCI， 2000（92）：205-216.

[2] Mamounas EP， Fisher B. Preoperative（neoadjuvant）chemotherapy in patients with breast cancer. Semin Oncol， 2001， 28（4）：389-399.

[3] Tham YL， Gomez LF， Mohsin S， et al. Clinical response to neoadjuvant docetaxel predicts improved outcome in patients with large locally advanced breast cancers. Breast Cancer Res Treat， 2005， 94（3）：279-284.

[4] Ogston KN， Miller D， Schofield AC. et al. Can patients'likelihood of benefiting fromprimary chemotherapy for breast cancer be predicted before commencement of treatment？ Breast Cancer Res Treat， 2004， 86（2）：181-189.

[5] 趙健， 吳一龍， 王遠東， 等. 新輔助化療對乳腺癌雌、孕激素受體和HER-2的影響. 南方醫(yī)科大學學報， 2004， 24（12）：1437-1439.

[6] 張震寰， 吳凱南， 汪康瑩， 等. 術前化療對晚期乳腺癌雌激素受體含量的影響. 中國腫瘤臨床， 2001， 28（12）：895-897.

[7] Brunelli M， Manfrin E， Bria E， et al. HER2/neu gene determination in women screened for breast carcinoma： how screening programs reduce the skyrocketing cost of targeted therapy. Anticancer Res， 2013， 33（9）：3705-3710.

[8] 沈鎮(zhèn)宙， 邵志敏. 乳腺腫瘤學. 上海：上海科學技術出版社， 2005：309-319.

[9] Fisher B， Bryant J， Wolmark N， et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of woman with operable breast cancer. J Clin Oncol， 1998， 16（8）：2672-2685.

[10] 邵志敏， 余科達. 精準醫(yī)學時代的乳腺腫瘤學. 上海：復旦大學出版社， 2016：407-415.

[11] Jones R， Salter J， AHem R， et al. The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat， 2009， 116（1）：53-68.

[收稿日期：2017-11-13]endprint