肺腫瘤血栓性微血管病研究進展

王杰 李羲 黃華萍

肺腫瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM)是惡性腫瘤患者的一種罕見卻致命的并發癥，臨床主要表現為呼吸困難、干咳、呼吸過速、心動過速、低氧血癥，呈進行性加重，出現急性或亞急性肺動脈高壓及呼吸心力衰竭，大部分患者短期內死亡。此病很難生前診斷，國外報道大多為尸檢確診，國內未見確診病例報道[1-3]。為了更好地認識此病，及早診斷，改善預后，本文對近年PTTM有關的研究進展作一綜述。

一、病因、發病機制及病理

PTTM的發病源于腫瘤細胞栓塞肺小血管引發的血管內皮細胞破壞，局部凝血系統激活，腫瘤細胞同時釋放炎性介質和生長因子，促使炎細胞趨化、激活，肺小動脈內膜纖維細胞增殖，致血栓形成及細小動脈管腔狹窄或閉塞，導致微血管性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)、肺動脈高壓和肺源性心臟病[4]。Higashi等[5]報告1例PTTM患者，尸檢發現雙肺充血、水腫和纖維化，肺表層切面多發直徑幾毫米微小白色結節；肺動脈及其主要分支未見大的血栓。Kumar等[6]提出癌細胞巢可能與其周圍動靜脈的纖維內膜增生緊密關聯，局部滯留的腫瘤細胞分泌生長因子，啟動血管重塑，PTTM的肺動脈高壓發生不完全緣于腫瘤細胞的機械梗阻，部分繼發于肺血管重塑。Toyonaga等[7]發現PTTM患者肺泡壁增厚、炎細胞浸潤及透明膜形成，提示PTTM的發病機制可能與缺血誘發的肺部損傷有關。不同的是，Katayama等[8]發現PTTM 患者肺泡內無出血及炎性細胞浸潤。

有研究表明PTTM發病與大量生長因子、血管活性因子的分泌及釋放有關，包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，組織因子(tissue factor, TF)，血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)，骨橋蛋白(osteopontin, OPN)等[5,6,9]。VEGF是大多數人類腫瘤(尤其是胃癌)的促血管生成上調因子。PTTM的組織病理學顯示VEGF陽性，VEGF與腫瘤血管生成及內皮細胞增殖密切相關。腫瘤細胞可表達大量的VEGF和TF，二者可損傷血管內皮，激活凝血系統，損傷后的血管內皮進一步分泌PDGF及OPN等。OPN可促進纖維母細胞、血管內皮細胞，平滑肌細胞的黏附、遷移和增殖；CD44是細胞黏附分子，可引發炎癥、自身免疫疾病、血管生成、動脈粥樣硬化及腫瘤轉移[5]。Higashi 等[5]報告的1例PTTM患者，尸檢免疫組化顯示VEGF，PDGF，TF及OPN陽性，且PTTM病灶中發現OPN與CD44表達陽性的巨噬細胞，推斷PTTM病灶中巨噬細胞的募集會引發炎癥，OPN與CD44相互作用可能與內皮增殖及局部炎癥的發展有關。此患者經類固醇沖擊療法后癥狀一度改善，提示局部炎癥及血管收縮可能被因使用類固醇治療受到限制，在PTTM的發展中炎癥可能發揮重要作用，抗炎治療(如類固醇沖擊)可能有效。Takahashi等[10]發現在胃癌引起的PTTM發病機制中，OPN與VEGF有協同作用。Fukada等[11]報道2例轉移性乳腺癌伴PTTM患者，1例血清PDGF水平明顯升高，另1例腫瘤細胞免疫組化染色PDGF抗體陽性。Wakabayashi等[12]首次對移行細胞癌相關PTTM的原發和轉移腫瘤細胞中VEGF、PDGF、骨橋蛋白的表達進行免疫組化研究。對這例患者的尸檢免疫組化發現腫瘤原發部位VEGF及PDGF表達陽性，無PDGFRα及PDGFRβ表達；但PTTM病灶中四者表達全呈陰性，與既往報道不符，可能與福爾馬林固定時抗體活性消失有關。

二、臨床表現

PTTM最常見癥狀為呼吸困難，其他如干咳、胸痛、心悸、咯血等，還可伴發腹痛、惡心、嘔吐、乏力、體重減輕等原發腫瘤表現；查體發現呼吸過速、心動過速、血氧飽和度降低、肺部濕性啰音、皮膚蒼白、頸靜脈怒張等[1]。部分PTTM患者表現為急/亞急性呼吸衰竭，可伴肺動脈高壓、右心衰竭，病情快速進展，甚至突然死亡[13-16]。最近研究認為PTTM患者干咳源于腫瘤細胞分泌的細胞因子引發的氣道高反應性，并提出干咳可能是一個有價值的診斷標準[9]。Kamouh 等[17]報告1患者，乳腺癌術后5年，常規復查檢查示腫瘤無復發，患者突然出現氣短、胸痛、暈厥，幾小時后出現心房纖顫伴室性心動過速，經有創的措施救治(包括氣管插管、機械通氣、藥物及電復律)，升壓藥及大量補液維持，病情無改善后死亡，尸檢證實乳腺癌復發，PTTM伴右心室破裂。Ben Khelil 等[16]報道2例PTTM病例，由隱匿性胃癌引發，均無提示幽門螺旋桿菌感染表現，且無早期胃癌的消化不良癥狀。Ho等[14]報告的以PTTM首發表現的胃癌患者，僅有幾周的全身不適，無消化不良及胃癌表現。

三、輔助檢查

1. 胸部高分辨率CT： PTTM胸部高分辨率CT特點有：①雙肺彌漫性的磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)[8,18-20]；②廣泛網狀間質性改變(肺小葉間隔增粗)[8,20]；③雙肺彌漫性小葉中央細小結節，與周圍血管形成樹芽征[13-15]；④雙側胸膜下散在小片實變[8,21]。Katayama 等[8]認為GGO代表彌漫性肺泡損傷,并非炎癥介質引起的出血所引發。Gorospe等[15]認為PTTM的4種CT表現中，唯一能體現血管因素的特征為“樹芽征”，此征象應與感染性支氣管炎鑒別。Kayatani等[22]認為雙肺散在細小顆粒狀陰影可能是PTTM的一種早期影像學特征。Toyonaga 等[7]動態觀察1例腮腺癌伴PTTM患者的影像學演變，該患者早期高分辨率胸部CT正常，隨病情進展，高分辨率CT顯示周圍型肺動脈擴張及雙肺彌漫性GGO改變。

2. CT肺動脈造影： 絕大多數的PTTM患者CT肺動脈造影顯示肺動脈主干增寬，右心增大，提示肺動脈高壓，同時未見明確肺栓塞征象[6-12,14-15,18-20,23-24]，可能與PTTM病變位于細小動脈，而肺動脈造影僅對2 mm以上的血管有意義有關。Toyonaga 等[7]動態觀察1例腮腺癌伴PTTM患者的肺動脈造影，起初未見肺栓塞征象，隨病情進展，復查后仍未見肺栓塞征象，且未發現下肢深靜脈血栓形成。

3. 肺通氣/血流灌注掃描： 關于PTTM患者肺通氣/血流灌注掃描檢查，個別報道未見灌注缺損[13]，大多會發現雙肺外帶多發小的楔形灌注缺損，提示局部缺血，細小血管閉塞[5,7,9,11,23-25]。Vincent等[23]報道的1例PTTM患者其肺通氣/血流灌注掃描發現整個雙上肺灌注缺損。

4. 正電子發射體層顯像技術： 18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發射體層顯像技術(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, 18F-FDG PET)檢查作為一種檢測惡性腫瘤的新方法已應用于臨床。Kayatani等[22]發現PTTM 患者腫瘤的損害區域和肺部組織18F-FDG濃聚增加，認為18F-FDG PET-CT對惡性腫瘤合并PTTM有一定診斷價值。Takahashi 等[10]發現PTTM患者行PET-CT檢查，肺外周實變和團塊處FDG的攝取增高。Higo 等[9]報道了1例直腸癌伴PTTM病例，PET-CT檢查未見直腸癌復發，但發現小的肺轉移。不同的是，Toyonaga等[7]觀察1例腮腺癌伴PTTM的患者PET-CT掃描示右頸深部攝取值異常，肺部攝取值無明顯變化。

5. 心臟彩超： PTTM患者心臟彩超結果，除少數結果正常[7,10]，大部分多提示肺動脈高壓、右心室擴大、室間隔突向左心室、三尖瓣返流、左心室射血分數正常、右心室射血分數下降[5-8,11-14,18-21,23-26]。近50%的PTTM患者都有右心增大或肥厚表現[4]。Vincent等[23]報道的1例PTTM患者，首次查心臟彩超示右心室收縮壓正常，兩個月后復查發現右心室收縮壓明顯升高，右心室中度擴大，右心收縮功能良好，無右心室心肌肥厚，同時無左心房擴大，這些特點與常見的肺源性心臟病不同。

6. 實驗室檢查： 有報道，大部分PTTM患者會出現D-二聚體和/或纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation product, FDP)升高，超過一半的PTTM病例伴發彌散性毛細血管內凝血(DIC)[2]。Moon等[13]報道的2例PTTM患者均有DIC，同時外周血中發現橢圓形紅細胞、棘紅細胞(鋸齒形細胞)、裂細胞等異性紅細胞，診斷為MAHA，作者認DIC及MAHA由腫瘤細胞產生的促凝因子引發。Gainza 等[4]對3例 PTTM病例回顧性分析，發現有相似的實驗室檢查特征，包括無腎功能損害的中度血小板減少癥，溶血伴血清乳酸脫氫酶極度升高，凝血功能異常。

7. 活檢： 確診PTTM需肺血管結構改變及腫瘤細胞組織學依據，目前報道中PTTM生前診斷病例大多是通過CT引導、外科、經支氣管經或胸腔鏡肺活檢[6]。Gainza 等[4]認為微小腫瘤轉移不僅在肺臟，同時轉移到其他器官，引發多器官腫瘤血栓性微血管病及不同的臨床表現，PTTM只是此病的一部分。骨髓活檢、胃鏡、淋巴結及經皮肝穿刺活檢等可輔助對于引發PTTM的原發腫瘤的診斷[4,21]。

8. 右心導管楔形肺動脈血細胞采樣： 通過右心導管檢查，行楔形肺動脈血細胞采樣發現惡性腫瘤細胞可確診PTTM[9,11,20,24]。有研究表明此檢查對于PTTM診斷的敏感性為80%～88%，特異性為82%～94%[25]。Fukada 等[11]報道的2例患者均行右心導管檢查，自楔形肺動脈血細胞采樣發現惡性腫瘤細胞，證實PTTM診斷。此檢查較肺活檢耐受性好，Yamakawa等[18]報道了1例狀態很差，無法耐受肺活檢檢查的膀胱癌患者，通過右心導管肺微血管細胞學檢查成功做到了PTTM的生前診斷。

四、診斷措施

PTTM多數為尸檢診斷，生前確診困難，需依據病理診斷，主要通過CT引導、外科、經支氣管鏡或胸腔鏡行肺活檢，還可通過右心導管楔形肺動脈血細胞采樣。但如果患者具備如下臨床特征，需高度懷疑此病可能，包括：①惡性腫瘤病史；②呼吸困難、干咳、呼吸過速、低氧血癥等臨床表現，且快速進展，出現呼吸衰竭及右心衰竭表現；③胸部高分辨率CT表現：雙肺彌漫性GGO，肺小葉間隔增粗，小葉中央細小結節，樹芽征，雙側胸膜下散在小片實變等；④心臟彩超特點：肺動脈高壓、右心室擴大、三尖瓣返流、右心室射血分數下降等；⑤CT肺動脈造影顯示肺動脈主干增寬，右心增大，提示肺動脈高壓，同時未見明確肺栓塞征象；⑥肺通氣/血流灌注掃描檢查發現雙肺外帶多發小的楔形灌注缺損；⑦18F-FDG PET-CT示肺部及懷疑惡性腫瘤的損害區域18F-FDG濃聚增加；⑧血D-二聚體和/或FDP升高，實驗室檢查提示凝血功能異常，DIC，MAHA，血小板減少癥等。

惡性腫瘤的診斷對于PTTM的診斷有著非常重要的意義，惡性腫瘤為PTTM發病的基礎，Carter等[20]認為PTTM為伴癌綜合征的一種。骨髓活檢、胃鏡、淋巴結及經皮肝穿刺活檢等檢查可協助原發腫瘤診斷，也可輔助PTTM診斷。

PTTM的診治有三個挑戰：①其呼吸困難癥狀相對無特異性；②事實上患者通常沒有已知的惡性腫瘤；③臨床狀態急速惡化，幾乎不可避免的導致死亡[14]。有關PTTM的診斷，Gorospe等[15]認為如若惡性腫瘤患者伴發嚴重呼吸困難，和/或發展為急性或亞急性肺心病，特別是胸部CT示“樹芽征”，卻無呼吸系統感染表現，CT血管造影未見肺動脈栓塞，應懷疑PTTM可能。Moon 等[13]認為PTTM病情進展迅速，病理確診浪費時間，且大多患者狀態危重，不宜行有創性操作，因此無需一定行有創性外科手段確診。如患者有大量臨床指標(包括肺動脈高壓，潛在腫瘤)懷疑PTTM，同時排除其它原因引起的肺動脈高壓(如COPD、心臟瓣膜病)，可臨床診斷PTTM，再有，MAHA及DIC對診斷PTTM也有一定幫助。Endicott-Yazdani 等[26]認為血清VEGF和D-二聚體水平可以作為懷疑PTTM及評價病情的篩選工具。

五、治療進展

關于PTTM的治療，Higashi 等[5]報告1例PTTM患者，接受類固醇沖擊治療后，癥狀一度暫時改善， CT復查提示治療有效，顯示在PTTM的發展中炎癥可能發揮重要作用，因此類固醇沖擊療法可能有效。然而，更多PTTM的病例報告發現類固醇類藥物治療對病情無改善[4,6,13-14,21]。其次，Gainza 等[4]報告2例PTTM病例，起初誤診為血栓性血小板減少性紫癜，給予血漿置換，不但治療無效，且病情迅速進展，顯示對于全身惡性腫瘤患者，血漿置換治療無效，甚至起反作用。

回顧治療PTTM取得有效的例子發現均給予抗原發腫瘤治療，部分同時合用了抗凝及降肺動脈高壓藥物[7,11-10,24]。研究顯示化療可清除肺循環中的腫瘤細胞，減輕對血管內皮細胞的刺激，減少血栓形成[25]。Moon等[13]報告的2例PTTM患者均死于急性右心衰，作者認為治療的難點及挑戰是逆轉右心衰。抗凝、降肺動脈高壓藥物(如內皮素拮抗劑西地那非、環前列腺素類似物和磷酸二酯酶-5抑制劑波生坦)對PTTM的治療效果，尚存爭議[6,9,24]。

越來越多研究表明分子靶向藥物對PTTM治療有效。Wakabayashi 等[12]提出對于PTTM病例，應檢測腫瘤細胞中各種分子的表達，因為它們可以為PTTM的發展機制及隨后使用分子靶向藥物成功治療提供更多的線索。伊馬替尼為PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，貝伐單抗為VEGF受體抑制劑，舒尼替尼是一個多靶點酪氨酸激酶阻斷劑，可以阻斷VEGF和PDGF受體。Higo等[9]報告1例PTTM患者經伊馬替尼,貝伐單抗，S-1，順鉑治療后，血清VEGF、PDGF、腦鈉肽水平下降，病情明顯改善，存活了約1年。Fukada等[11]報道的2例PTTM患者，經伊馬替尼治療后復測心臟指數(cardiac index, CI)均較前提高，肺動脈壓及肺血管阻力也有不同程度的下降，患者生存期分別延長至24 d、54 d，顯示伊馬替尼可降低肺動脈高壓，延緩PTTM的進展。Minatsuki 等[24]報告1患者在使用伊馬替尼控制肺動脈高壓后，行電視胸腔鏡輔助下肺活檢證實胃癌引發的PTTM，繼續使用伊馬替尼，同時應用西地那非和安生坦進一步控制肺動脈高壓后給予全胃切除術，隨后給予輔助化療與TS-1，復查心臟彩超顯示動脈血氧飽和度正常，肺通氣/灌注掃描及血流動力學參數均正常，存活期達1年之久。

曲妥珠單抗為人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)的單克隆抗體，較多用于乳腺癌治療，也可用于其他惡性腫瘤治療。Takahashi 等[10]報道的1例PTTM患者經曲妥珠單抗治療后，病情明顯好轉，且存活達2年之久，顯示當腫瘤細胞的驅動癌基因陽性(如HER2)，基因導向治療可能有望治療癌癥和PTTM。

綜上所述，PTTM為惡性腫瘤的一種伴癌綜合征，可能早于/伴發/晚于原發腫瘤癥狀出現，病情進展迅速，生前確診困難。但如果患者有：①惡性腫瘤病史；②出現呼吸困難、干咳、呼吸過速、低氧血癥等臨床表現，短期出現呼吸衰竭及右心衰竭；③胸部高分辨率CT有雙肺彌漫性GGO，肺小葉間隔增粗，小葉中央細小結節，樹芽征，雙側胸膜下散在小片實變等特點；④心臟彩超示肺動脈高壓、右心室擴大、三尖瓣返流、右心室射血分數下降等；⑤其CT肺動脈造影提示肺動脈高壓，且未見明確肺栓塞征象；⑥同時肺通氣/血流灌注掃描發現雙肺外帶多發小的楔形灌注缺損；⑦18F-FDG PET-CT示肺部及懷疑惡性腫瘤的損害區域18F-FDG濃聚增加；⑧實驗室檢查示D-二聚體和/或FDP升高，凝血異常，DIC，MAHA，血小板減少癥等，可臨床診斷PTTM。如病情允許，可通過CT引導、外科、經支氣管鏡或胸腔鏡肺活檢明確診斷。如病情狀態差，可通過右心導管楔形肺動脈血細胞采樣協助確診。與此同時，可行骨髓活檢、胃鏡、淋巴結及經皮肝穿刺活檢等檢查明確原發腫瘤診斷。若條件允許，盡可能做到分子水平診斷及基因水平的診斷。對于臨床診斷及確診病例，盡早給予抗原發惡性腫瘤治療(包括常規化療、分子靶向藥物治療等)，同時聯合抗凝、降肺動脈高壓藥物等。總之，只有盡早診斷、有效治療，方能改善PTTM患者預后。

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