小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移防治現(xiàn)狀及進展

李鑫 陳維領 宮亮

肺癌是目前世界上發(fā)生率和病死率最高的腫瘤，小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌總數(shù)15%左右[1-2]。SCLC因其侵襲力強、瘤體倍增時間短、早期即可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，而成為惡性程度最高的肺癌類型。易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(brain metastases, BM)是SCLC的重要特征，約有15%的患者在確診時已存在腦轉(zhuǎn)移,這類患者中位生存期僅為4～6個月，2年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移中的累計發(fā)生率超過50%[3-5]。SCLC患者一但出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預后極差。隨著肺癌診治手段的進步，伴有腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者生存期較前有所提高。但由于SCLC腦轉(zhuǎn)移機制尚未完全明確，SCLC腦轉(zhuǎn)移的防治仍然是目前影響SCLC患者生活質(zhì)量和生存期的重大挑戰(zhàn)之一。本文對近年來放療、化療、手術(shù)治療、靶向治療、免疫治療在SCLC腦轉(zhuǎn)移的預防、治療現(xiàn)狀和進展進行綜述。

一、放療

1. 預防性腦照射(prophylactic cranial irradiation, PCI): PCI因其療效肯定、方便易行是目前臨床上廣泛應用于預防SCLC腦轉(zhuǎn)移的措施。Schild等[6]分析了739例已放化療的SCLC患者，其中459例患者之后接受了PCI，結(jié)果顯示PCI組的1年、3年生存率為56%、18%均優(yōu)于對照組的32%、5%(P<0.05)。另一項回顧性研究將204例已化療的局限期(limited disease, LD)SCLC患者分為觀察組45例，予以PCI，對照組189例未行PCI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組的中位生存期分別為16.5個月和12.6個月(HR：0.63，95%CI：0.41～0.96，P=0.033)，兩組1年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移率分別為17.1%、55.9%，表明PCI顯著降低了腦轉(zhuǎn)移的風險(HR：0.48，95%CI：0.30～0.76，P=0.001)[7]。也有研究表明PCI并不能延長廣泛期(extensive disease, ED)SCLC患者的總生存期(overall survival, OS)。一項Ⅲ期臨床試驗將224例無腦轉(zhuǎn)移的廣泛期SCLC患者隨機分成PCI組113例、對照組111例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組中位生存期分別為11.6個月和13.7個月(HR:1.27, 95%CI：0.96～1.68，P=0.094)，由于廣泛期的SCLC患者預計生存期和一般狀況都較局限期患者差，因此PCI治療多用于局限期的SCLC患者[8]。目前關于PCI研究最多的是治療時機和分割計量的選擇。美國中北癌癥治療組研究發(fā)現(xiàn)25Gy/10次放療方案較30Gy/15次獲益更大，但美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)治療指南中目前推薦30Gy/15次，從依從性及經(jīng)濟角度講，常用25Gy/10次方案[6]。為了患者更多獲益，PCI治療時機的選擇也至關重要。有研究將同步放化療后完全緩解的129例局限期的SCLC患者進行了研究，結(jié)果提示早期(最后一個化療周期之前或胸部放療結(jié)束前)行PCI較晚期(放化療結(jié)束后)顯著提高了4年無腦轉(zhuǎn)移生存率(P<0.001)[9]。為了減少PCI產(chǎn)生的副作用，PCI治療前須再次綜合評估患者情況，包括頭顱在內(nèi)的全身轉(zhuǎn)移瘤狀況、神經(jīng)認知功能狀態(tài)、體力狀況(performance status, PS)評分等。對于預期壽命小于3月、已有認知功能障礙、一般狀況差(PS評分3～4分)的SCLC患者不推薦行PCI[7]。

2. 全腦放射治療(whole brain radiotherapy, WBRT): WBRT主要適用于轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目>3個且瘤徑<3 cm，瘤體部位不宜手術(shù)或定向放療，手術(shù)或定向放療后的輔助治療，而WBRT后復發(fā)者，不應再行WBRT[10]。NCCN指南推薦WBRT的標準治療方案為30Gy/10次或37.5Gy/15次。根據(jù)患者實際情況還可適當減量，現(xiàn)最常用的方案為30Gy/10次。WBRT同步化療是近些年普遍認可的轉(zhuǎn)移瘤治療方法，現(xiàn)有不少將替莫唑胺(Temozolomide)聯(lián)合全腦放療的研究。Deng等[11]的一項研究將有腦轉(zhuǎn)移的238例NSCLC患者隨機分為WBRT聯(lián)合Temozolomide組和WBRT組，WBRT、Temozolomide均按常規(guī)計量使用，二組顱內(nèi)客觀反應率和疾病控制率為34.9%和20.2%(P=0.01)、98.4%和92.7%(P=0.03)，兩組的無進展生存期(progress free survival, PFS)分別為5.9個月和4.9個月(P=0.002)。兩組的中位生存期分別為8.5個月和5.9個月，但無統(tǒng)計學意義(P=0.11)。且聯(lián)合組的毒副作用無顯著增加，表明WBRT聯(lián)合Temozolomide對于腦轉(zhuǎn)移瘤安全有效。由于WBRT可致海馬體受損，其副作用主要是神經(jīng)認知功能障礙。王聰?shù)萚12]研究了110例腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，共有424個顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，其中96.7%的轉(zhuǎn)移瘤都位于距海馬5 mm外的區(qū)域，余下的3.7%轉(zhuǎn)移瘤在海馬5 mm內(nèi)的區(qū)域，且海馬解剖區(qū)域內(nèi)無轉(zhuǎn)移瘤，由此認為避開海馬區(qū)的WBRT是可行的，即使海馬區(qū)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移瘤也可采用定向放療補救。

3. 立體定向放射(stereotactic radiosurgery, SRS): SRS是通過對顱內(nèi)病灶精確定位，一次性集中大劑量放射線于病灶，使病灶局部壞死。它具有有微創(chuàng)、安全、快捷、療效可靠，并發(fā)癥少等優(yōu)點。近年來出現(xiàn)了十分先進的射波刀、質(zhì)子刀，其精度高，能最大限度減少對正常組織的損傷。目前普遍認為SRS治療的適應癥有：顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、體積較小、瘤徑<3 cm、瘤體位置較深以及WBRT效果不佳或復發(fā)者[13]。Rava等[14]研究了40名腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，共有132個腦轉(zhuǎn)移灶，接受了12Gy-22Gy的放療量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)110個直徑<2 cm的轉(zhuǎn)移灶僅1個復發(fā)，而轉(zhuǎn)移灶直徑>2 cm且放療量小于16Gy更易復發(fā)，表明SRS控制較小病灶有良好效果。由于SRS只針對轉(zhuǎn)移瘤靶區(qū)作用，而靶區(qū)外的正常腦組織容易形成新的轉(zhuǎn)移瘤，所以臨床上常把SRS與其他治療方法聯(lián)合。一項納入了5個研究的Meta分析[15]將763例腦轉(zhuǎn)移患者作為觀察對象，其中202例只行WBRT，196例只行SRS，365例接受WBRT和SRS聯(lián)合治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組比另兩組有更好的局部控制(WBRT與聯(lián)合組，HR=2.05，95%CI:1.36～3.09，P=0.0006;SRS組與聯(lián)合組HR=1.84，95%CI：1.26～2.70，P=0.002)。且聯(lián)合組的副作用與另兩組相比無明顯差異(聯(lián)合組與WBRT，OR=1.16，95%CI：0.77～1.76，P=0.48；聯(lián)合組與SRS組OR=0.92，95%CI：0.59～1.42，P=0.71)。Elaimy等[16]研究發(fā)現(xiàn)SRS聯(lián)合手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移患者獲益明顯優(yōu)于單用SRS。

二、化療

化療一直是治療SCLC的重要方式，EP方案作為近30年國際公認的一線化療標準方案，其重要地位至今未變。血腦屏障在很大程度上妨礙了化療藥物進入大腦，所以化療很少作為初始手段來治療腦轉(zhuǎn)移患者。

鴉膽子油乳是一種具有抗腫瘤活性的中藥制劑，也屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥。該藥乳粒直徑約1 μm，可快速通過血腦屏障，不僅具有抗癌作用，還能有效改善患者免疫力及造血功能，從而減輕患者因放化療產(chǎn)生的副作用[17]。殷麗玲等[18]將43例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分成觀察組(23例)和對照組(21例)，觀察組予以常規(guī)放療聯(lián)合鴉膽子油乳治療，對照組僅予以常規(guī)放療，研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后，對照組的NK細胞和T淋巴細胞數(shù)量較觀察組明顯下降(P<0.05)，但兩組有效率相當(P>0.05)。

Temozolomide作為第二代烷化劑，常用于顱內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的治療[19]。陳晨等[20]將50例治療后達到部分緩解或完全緩解的SCLC患者分為治療組30例和對照組20例，治療組予常規(guī)單用Temozolomide維持化療(最多6個周期)，對照組僅予以PCI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率、中位生存時間、1年生存率及副作用均無統(tǒng)計學差異。Hardee等[21]研究表明Temozolomide對治療微小腦轉(zhuǎn)移瘤更有效，聯(lián)合全腦放療在治療腦轉(zhuǎn)移瘤中療效肯定，且Temozolomide較SRS有更高的有效率和控制率。然而放療可對血腦屏障產(chǎn)生可逆的損傷作用，這給化療藥物通過血腦屏障提供了機會，臨床上常采用放化療聯(lián)合的方式來治療各種腦轉(zhuǎn)移瘤。

三、手術(shù)治療

外科手術(shù)是目前治療腦轉(zhuǎn)移瘤最為直接有效的方式。歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(EANO)推薦的手術(shù)治療適用于：顱內(nèi)治療數(shù)量不超過3個，瘤徑≥3 cm，瘤體呈壞死或囊性水腫外觀，瘤體位于后顱窩，全身癥狀已消失或控制，KPS評分不低于60，系統(tǒng)治療或放療效果欠佳的患者[22]。手術(shù)治療可迅速解除顱內(nèi)占位、降低顱壓，使局部病灶能夠得到有效控制，從而改善生活質(zhì)量。但外科手術(shù)仍然不能避免惡性腫瘤復發(fā)這一難題，因此臨床上常采用手術(shù)聯(lián)合放療的方式。歐洲的一項Ⅲ期臨床試驗表明：腦轉(zhuǎn)移瘤患者頭顱手術(shù)治療后輔以放療能明顯降低患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤復發(fā)率，但并不能延長OS[23]。Kim等[24]研究了22例NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，予以手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤后，生活質(zhì)量得以改善，但OS并沒有延長。因此專家們對于手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤意見并不統(tǒng)一。

四、靶向治療

靶向治療是目前腫瘤生物領域研究的熱點，NSCLC患者已從靶向治療中明顯獲益。但由于SCLC異質(zhì)性極高,且SCLC標本難以獲取，導致基因組領域研究進展緩慢。有研究將110例SCLC患者的腫瘤標本行基因組分析，發(fā)現(xiàn)TP53和RB1這兩個基因突變率最高，分別為80%、40%，而且二者在SCLC細胞系中也有相當高的突變率[25]。因此作為潛在靶點的TP53和RB1正在深入研究中。

貝伐珠單抗(Bevacizumab)是目前應用最廣泛的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制劑。一項Ⅲ期臨床試驗將204例廣泛期SCLC患者隨機分成對照組103例，予順鉑加依托泊苷化療，另101例患者為觀察組，在對照組的基礎上聯(lián)用Bevacizumab[26]。中位隨訪34.9個月，對照組和觀察組的中位OS分別為8.9個月和9.8個月(P>0.05)，1年生存率分別為25%和37%(P>0.05)，PFS分別為5.7個月和6.7個月(P=0.03)，觀察組最常見的不良反應為高血壓。Bevacizumab不增加嚴重毒副反應，能改善SCLC患者PFS，但不能改善SCLC患者的OS。

沙利度胺(Thalidomide)是一種廣譜的抗腫瘤血管生成藥，有研究將其聯(lián)合卡鉑或順鉑用于廣泛期SCLC的治療，結(jié)果表明Thalidomide不能使該類患者獲益，且明顯增加了血栓形成的風險，因此臨床上應用較少[27]。

基質(zhì)金屬蛋白酶在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，但研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑代表藥物—馬馬司他并不能延長SCLC患者OS，同時還產(chǎn)生關節(jié)強硬和手、臂及肩部疼痛等副作用，因此并未繼續(xù)深入研究[28]。此外，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)在SCLC中呈高表達,但一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)IGF抑制劑和常規(guī)化療相比，不能提高SCLC患者PFS[29]。Bcl-2抑制劑也在SCLC患者中進行了多次臨床試驗，但均無陽性結(jié)果。c-kit抑制劑的代表藥物伊馬替尼在治療慢性髓細胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤中效果顯著，但尚無成功治療SCLC的報道，而有報道稱c-kit單抗在裸鼠模型上獲得了滿意療效，表明c-kit抑制劑在治療SCLC中仍然有進一步研究價值[30]。抗體偶聯(lián)藥物(antibody drug conjugates, ADCs)不僅可特異識別癌細胞的表面抗原，還能利用自身攜帶的高效小分子藥物靶向殺滅癌細胞，這是一種頗有前景的藥物，近年來備受關注[31]。初步研究表明該類藥物對SCLC具有良好的療效，該類藥物的Ⅱ期研究也正在進行中[32]。

五、免疫治療

隨著分子生物學和免疫學的發(fā)展，免疫治療受到人們的廣泛關注。臨床上治療SCLC最常用的是CIK(cytokine-induced killer cell)細胞。Ding等[33]研究發(fā)現(xiàn)在化療基礎上聯(lián)合CIK治療的NSCLC患者OS較對照組明顯增加，且并未出現(xiàn)不良反應，相信CIK同樣適用于包括SCLC在內(nèi)的其他腫瘤的治療。Pan等[34]采用多因素分析法比較了單一化療(60例)和化療后輔以CIK治療(33例)的NSCLC患者的療效，結(jié)果表明后者療效明顯優(yōu)于前者。此外，被稱為免疫檢查點(immune checkpoint)的程序死亡受體-1(programmed death-1, PD-1)和具有細胞毒性的T淋巴細胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)的相關研究也在如火如荼的進行中。一項Ⅱ期臨床實驗顯示：依匹單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑與安慰劑組相比，并不能提高初治廣泛期SCLC患者PFS和OS，進一步臨床研究也正在進行中。近期另一項關于一線化療后有進展的晚期SCLC的Ⅱ期臨床實驗表明：納武單抗(nivolumab)及納武單抗聯(lián)合依匹單抗治療方案具有抗腫瘤作用且相對安全，為Ⅲ期臨床試驗進一步評估二者療效提供了依據(jù)。

六、小結(jié)與展望

預防SCLC腦轉(zhuǎn)移是提高SCLC患者生存率的關鍵，近年來對SCLC腦轉(zhuǎn)移的研究越來越多，但仍有很多臨床問題亟待解決。PCI的早期療效肯定，但對術(shù)后的SCLC和廣泛期SCLC的效果仍有爭議。全腦放射治療和立體定向放射治療各有優(yōu)勢，二者結(jié)合能取得較好的療效，但目前對二者的最佳分割劑量仍有爭議。目前多數(shù)SCLC患者只采用了單純的化療，客觀有效緩解率(objective response rate, ORR)為60%～80%，完全緩解率僅20%～40%，當化療效果不佳時可聯(lián)合放療治療原發(fā)病灶，而僅有少部分局限期的SCLC患者可予手術(shù)治療。多數(shù)化療藥物不能通過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移瘤療效甚微。由于手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤存在局限性和后遺癥，臨床開展較少，術(shù)后需要聯(lián)合其他治療方式。

免疫治療開辟了腫瘤治療的新途徑，備受關注的PD-1抗體即將問世，其能否達到預期效果令人期待。靶向治療是當前腫瘤治療的大趨勢，盡管在SCLC領域成果不多，但SCLC中TP53和RB1的高突變率的發(fā)現(xiàn)，為SCLC的靶向治療提供了新思路，其他腫瘤靶向治療研究取得的重大進展也必將給SCLC的研究帶來啟發(fā)和思考。

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