直腸癌合并心肌梗塞輔助化療一例報道

馬玉潔 陳冬娜 劉娜 孫永琨

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國發病率占常見惡性腫瘤的第4位，中位發病年齡在45歲左右。我國直腸癌較多見，約占大腸癌的60～75%，目前隨著人民生活習慣及飲食結構的改變，發病率呈逐年上升的趨勢［1］，嚴重威脅著人民的健康。手術治療仍是結直腸癌最有效的方法之一，但術后仍有20～40%的患者出現復發，因此術后根據腫瘤的分期選用合適的治療方案顯得尤為重要［2］。針對合并有基礎疾病的患者，方案的選擇更需要慎重。奧沙利鉑、5-FU以及5-FU衍生物卡培他濱是常用于結直腸癌輔助化療的藥物。但氟尿嘧啶類藥物有心臟毒性，對于不適合應用5-FU類藥物的患者，可用雷替曲塞替代。以下是三環腫瘤醫院內9（二）病區收治的一例直腸癌術后合并有心肌梗塞的患者，給予全身化療及局部放療，整個治療過程中心臟疾病穩定，腫瘤無復發，目前生存，現報告如下。

一、病例資料

患者男性，59歲，2015年2月無明顯原因出現大便表面帶血，大便次數增多，每日可達10余次，便條變細，伴肛門墜脹感，無里急后重，無腹痛、腹脹，無發熱。2015年4月8日就診烏拉特前旗人民醫院行結腸鏡檢查診斷為：直腸距肛門2 cm處近肛門口見一環形管腔1/2周潰瘍型病變，大小約3 cm×2 cm，底覆污苔，周圍黏膜唇樣隆起，質脆，彈性差。病理診斷：直腸低分化腺癌。2015年4月16日就診中國醫學科學院腫瘤醫院行腹部核磁檢查示：1.直腸下段距肛門約4.5 cm直腸后壁為主可見腸壁不均勻增厚，最厚處約1.0 cm，侵犯腸腔約1/2周，腸腔略狹窄，增強掃描不均勻較明顯強化。2.腸周系膜內可見多發結節，大者直徑約0.6 cm，左側閉孔區可見一短徑約0.7 cm小淋巴結。2015年4月24日中國醫學科學院腫瘤醫院復閱外院病理示：直腸低分化腺癌。2015年4月27日外科全麻下行腹腔鏡直腸癌經腹會陰聯合切除術，術后病理示：直腸局限潰瘍型低分化腺癌，可見大量脈管瘤栓及神經侵犯。腫瘤侵及腸周脂肪，累及齒狀線。上、下切緣及環周邊緣未見癌。大體所見漿膜皺縮區鏡下為一癌結節。淋巴結轉移癌23/28（腸系膜淋巴結9/9，腸壁淋巴結14/19），另見多枚癌結節。pTNM分期：pT3N2b（M0）。免疫組化結果：BRAF-V600E（＋），MLH1（＋），MSH2（＋），MSH6（＋），PMS2（＋），AE1/AE3（3＋），CD56（-），CgA（-），ki-67（70%），S100（-），SSTR2（-），Syn（-）。術后恢復可。結合患者病史、影像檢查及術后病理診斷為：直腸局限潰瘍型低分化腺癌術后（T3N2bM0 IIIC期），淋巴結轉移23/28。既往史：患者于2014年12月曾患心肌梗塞，對癥治療好轉。患者術后2周入住三環腫瘤醫院擬行全身化療時，行心電圖檢查提示心肌梗塞，但患者無心肌梗塞癥狀，建議心內科就診，患者就診安貞醫院，給予對癥治療，心電圖檢查好轉。2015年6月5日患者復查心電圖示：心率67次/分，陳舊性心梗（前壁），電軸左偏，異常心電圖。超聲心動提示：左室射血分數在正常范圍。心肌酶譜檢查正常范圍。患者入院行全身化療，化療前行腹盆CT檢查未見明確腫瘤復發。于2015年6月11日至2016年1月23日化療8周期，具體用藥：奧沙利鉑 150 mg d1＋雷替曲塞 4 mg d2（該方案14天為一周期）。期間于2015年10月至2015年11月行直腸放療25次，放療同時給予雷替曲塞化療2次，期間出現II度胃腸反應，II度骨髓抑制，耐受可。患者化放療后，每3月一次定期復查，未見腫瘤復發，心肌梗塞病情穩定，至今存活。

二、討論

氟尿嘧啶（5-FU）是治療結直腸癌較常用的基本化療藥物，屬于抗代謝類的抗腫瘤藥物，是嘧啶類的氟化物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，從而抑制DNA的合成。聯合亞葉酸鈣可增加5-FU的抗癌作用。但在臨床上5-FU的不良反應（如靜脈炎、黏膜炎、潰瘍、腹瀉、心臟毒性等等）也很常見，特別是心臟方面的毒性，越來越受關注和重視［3-4］。文獻報道，5-FU導致的心臟毒性的發生率約在0.55～19%［3，5］，常見的臨床表現為心律失常、心絞痛和ST段改變，嚴重的可導致心肌梗塞［6-7］。

目前普遍認為5-FU所致心臟毒性的發生機制是：5-FU進入體內經二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代謝的產物FBAL（a-氟-β-丙氨酸，alpha-fl uoro-beta alanine）在體內轉化后，代謝為氟檸檬酸，氟檸檬酸摻入三羧酸循環導致ATP減少，進而引起心肌細胞的凋亡而產生心臟毒性［8］。此外，5-FU也有可能對心肌造成直接損傷，有動物實驗表明，大劑量的5-FU持續泵入可導致冠狀動脈痙攣，小劑量的重復使用也可能導致左心室肥厚［9］，冠狀動脈痙攣有可能誘發心肌缺血，心電圖的表現在臨床上與缺血性心臟病有相似之處，故認為可能與冠狀動脈痙攣有關［10-11］。Kuropkat等［12］曾報道對1例使用氟尿嘧啶后引起心臟毒性的患者進行活檢，發現氟尿嘧啶的心臟毒性與蒽環類藥物多柔比星相似。

綜上所述，5-FU雖然是臨床上較常用的有效的抗腫瘤藥物，但是隨著5-FU用藥劑量的增加及持續泵入等給藥方式的改變，在臨床上5-FU的心臟毒性要引起重視。本例患者為直腸癌術后，淋巴結轉移多，分期晚，同時有大量脈管瘤栓，需要接受術后輔助治療。但患者合并心肌梗塞，故在術后輔助治療選用化療方案時，沒有選擇5-FU或其衍生物。

雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，最初由英國Astrazeneca公司和Royai Mardsen醫院合作開發，1996年在英國上市，2010年在我國上市。雷替曲塞屬于細胞毒類抗腫瘤藥物，可通過抑制胸腺嘧啶合成酶從而達到抗腫瘤的作用。雷替曲塞與5-FU均通過抑制胸苷酸合成酶起作用，但二者不產生交叉耐藥，因其結合位點不同，且雷替曲塞不經過DPD酶代謝，因此沒有心臟毒性產物的產生和蓄積。雷替曲塞對晚期結直腸癌的療效也已被證實。多項隨機對照臨床試驗研究結果均表明［14-16］，雷替曲塞與5-FU方案在治療結直腸癌方面相比較，二者療效相當。2012年，在ESMO年會上公布的ARCTIC實驗結果表明［17］，雷替曲塞可作為使用5-FU發生心臟不良事件或合并有心臟疾病患者的安全選擇。Wilson KS等研究了5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞進行輔助治療的療效和安全性。44例患者中有39例為III期，III期患者3年無復發生存率和總生存率分別為70.8%和83.6%，研究提示5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞進行輔助治療安全有效［18］。同時，雷替曲塞每周期給藥一次，用藥方便，患者依從性好。

結合本例特點，患者直腸癌術后，入院預行輔助化療，常規行心電圖檢查發現心肌梗塞，為避免5-FU類藥物的心臟毒性，減輕患者的心臟負擔，依照指南推薦，故選擇了以雷替曲塞為基礎的化療方案行8周期的輔助化療，局部放療期間給予雷替曲塞化療2周期增敏，整個治療過程順利，患者心臟功能的各項指標均穩定，心臟狀態良好。從而進一步證實了對于合并有心臟疾病的患者，雷替曲塞可作為相對安全的優選藥物。

綜上所述，對于合并有心臟疾病，特別是診斷為心肌梗塞的結直腸癌患者，雷替曲塞可作為5-FU類藥物的安全替代，而且用藥方便，毒副反應輕，患者耐受好，能夠改善患者的生活質量，使患者獲益。

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