麻醉對腫瘤患者免疫功能及術后腫瘤復發和轉移的影響

吳蔽野 鄭暉

隨著世界人口的增長，腫瘤患者數量迅速上升，惡性腫瘤成為人類最主要的致死疾病之一［1］。在腫瘤的發生發展過程中，宿主免疫系統發揮了主導且十分復雜的作用。免疫系統與腫瘤細胞持續相互作用的過程主要包括免疫清除，免疫平衡和免疫逃逸三個階段［2］。免疫功能受損可引起腫瘤的復發或轉移，影響其預后［3］。對于腫瘤患者而言，手術為重要的治療手段，而大量的臨床前和臨床研究表明，在手術期間麻醉藥物或麻醉方式以及圍術期鎮痛藥物的應用可能會影響患者免疫功能從而影響腫瘤的生長、轉移與復發。因此，深入分析麻醉對免疫功能影響，對術后腫瘤轉移、復發及患者長期預后具有重要意義。

一、麻醉對免疫系統功能的影響

研究證實人體的免疫功能會影響腫瘤的發生與發展。免疫細胞的數量，功能及組織結構因腫瘤類型和階段以及個體差異的不同而有所變化，多種免疫細胞共同參與調控并清除腫瘤細胞［4］。人體抗腫瘤的免疫效應主要是以自然殺傷細胞（natural killer cells，NK cell）、輔助T細胞1（T helper cells1，Th1 cell）以及CD8＋細胞毒性T細胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）為主的細胞免疫。而輔助T細胞2（T helper 1 cells，Th2 cell），腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs），髓系衍生抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），調節性T細胞（regulatory T cell，Treg cells）通過阻礙對于腫瘤免疫的應答來促進腫瘤的定植，生長和進展。根據Th細胞分泌的物質分類，Th主要可以分為Th1細胞，Th2細胞，Th17細胞，Treg細胞等。其中，Th1細胞分泌白細胞介素2（Interleukin 2，IL2），干擾素 -γ（Interferon-γ，IFN-γ）等激活抗原遞呈細胞，介導細胞免疫反應，增強CTL和NK細胞活性和其抗腫瘤抗病毒效應。Th2細胞分泌細胞因子IL4，IL5和IL13等，參與體液免疫反應［5］，該過程會抑制CTL和NK細胞的活性，抑制它們的抗腫瘤效應。CD8＋CTL細胞通過T細胞抗原識別受體（T cell receptor，TCR）特異性識別并結合靶細胞上的主要組織相容性復合物Ⅰ類（major histocompatibility complex Ⅰ，MHCⅠ）肽復合物，釋放穿孔素、IFN-γ等殺傷腫瘤細胞［6］。大量研究表明，圍術期麻醉操作，用藥，管理可能會對機體免疫功能產生增強或抑制效應，進而影響腫瘤的轉移和復發，并改變腫瘤治療的預后。

（一）局部麻醉對免疫功能的影響

局部麻醉包括外周神經麻醉，硬膜外麻醉和脊髓麻醉。局部麻醉可以緩解疼痛，同時能夠阻礙神經信號的傳遞，減輕應激反應所引起的免疫抑制。它通過阻礙傷害性刺激傳遞到中樞神經系統，緩解圍術期免疫功能抑制減輕手術所致的下丘腦——垂體——腎上腺軸（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）和交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）的激活。目前大量關于局部麻醉與腫瘤轉移復發的研究表明，局部麻醉藥具有良好的抗腫瘤生長和轉移作用，這可能是因為此類藥物對腫瘤細胞直接產生細胞毒性、誘導細胞凋亡、抑制增殖、轉移與侵襲并且通過甲基化調節基因的表達。此外，由于全身麻醉用藥相對復雜，包括鎮靜，鎮痛，肌松多個方面。常用的阿片類藥物，除鎮痛效應外，還有許多非鎮痛作用，包括直接和間接影響癌細胞和NK細胞，巨噬細胞和T細胞的抗腫瘤免疫［7］，研究表明長期大劑量使用阿片藥物可能會增加腫瘤轉移復發風險［8］，局部麻醉可以減少此類藥物使用，因而具有潛在減輕免疫系統抑制的作用，并可能對腫瘤的復發與轉移產生影響［9］。其他研究表明，與只接受全身麻醉的小鼠相比，接受脊髓麻醉和全身麻醉小鼠的Th1/Th2平衡保護較好，可以增強肝單核細胞殺傷腫瘤的功能，抑制癌細胞轉移［10］。有研究表明蛛網膜下腔麻醉可以有效阻止全身麻醉下前列腺外科手術患者有絲分裂原誘導的淋巴細胞增殖抑制效應。然而，近期一項關于乳腺癌患者的5年生存的回顧性分析表明：在胸椎旁神經阻滯下接受乳腺癌改良根治術的患者，這種麻醉方式對于患者短期預后有一定積極作用，但無明確證據支持其對乳腺癌手術的長期預后有影響［11］。

（二）全身麻醉對免疫功能的影響

全身麻醉簡稱全麻。是指麻醉藥經呼吸道吸入、靜脈或肌肉注射進入體內產生神志消失、全身痛覺消失、遺忘、反射抑制和骨骼肌松弛等麻醉效應，全身麻醉主要分為吸入麻醉，靜脈麻醉，靜吸復合麻醉等方式。在腫瘤細胞生物學研究中，全身麻醉中的吸入麻醉劑會導致有絲分裂，血管生成和腫瘤的遠處轉移。吸入性麻醉藥能夠直接抑制NK細胞和T淋巴細胞的活性，同時還可以上調HIF-1的表達來抑制IFN誘下NK細胞的毒性反應，進而促進高表達HIF-1因子的T淋巴細胞向Th2發生優勢漂移。這兩點均可導致機體的抗腫瘤免疫力下降。靜脈麻醉作為全身麻醉常見的麻醉方式，常用的麻醉藥物如丙泊酚等則會產生抑制腫瘤細胞發生發展的作用。與單純全麻相比，復合全麻可以減輕對患者術后免疫功能的抑制程度。丙泊酚——椎旁麻 醉（propofol-paravertebral anesthesia，PPA） 是一種椎旁神經阻滯的獨特組合，大量實驗證明其可以減輕乳腺癌圍手術期的免疫抑制［12］。

二、麻醉對腫瘤轉移、復發的影響

（一）麻醉藥物對腫瘤轉移、復發的影響

1.吸入麻醉藥

吸入性麻醉藥主要通過氣體形式，經呼吸道進入人體發揮麻醉作用。目前認為，它的麻醉作用主要是通過阻斷離子轉運而阻斷神經信號傳導，產生麻醉作用的主要部位是在突觸或軸突膜上［13］。吸入麻醉藥是癌癥患者手術中常用的麻醉藥物，并且經常與靜脈麻醉藥合用，維持手術所需麻醉深度。吸入麻醉藥對免疫細胞，包括NK細胞和T淋巴細胞，呈劑量與時間依賴性的關系抑制其增殖和誘導其凋亡，降低機體免疫系統應答，從而促進腫瘤的增殖、遷移與復發［9］。

吸入性麻醉藥，包括異氟烷、七氟烷和地氟烷，通過干擾細胞信號轉導通路和缺氧誘導因子直接促進癌細胞轉移［14］。氟烷和笑氣都顯出很強的促進肺癌和黑色素瘤小鼠術后轉移以及導致一些不易被發現的器官轉移。笑氣主要通過選擇性地抑制甲硫氨酸合成酶的活性來減少DNA，嘌呤和胸苷酸鹽的合成，直接抑制巨噬細胞和NK細胞的功能以及抑制中性粒細胞趨化作用達到免疫抑制效應［15］。異氟醚可以促進腎癌細胞的增長，同時，對于有惡性潛能的細胞具有重要作用［16］。將膠質母細胞瘤細胞暴露于臨床使用的異氟醚濃度中，異氟醚能夠促進膠質母細胞瘤細胞的增殖和遷移能力［17］。還有一些研究數據顯示，使用異氟醚可以增加卵巢癌細胞對糖酵解抑制劑的敏感性，提示異氟醚在卵巢癌臨床治療中的潛在作用［18］。然而在另一項體外研究證實使用七氟醚和地氟烷預處理人嗜中性粒細胞可以抑制40%基質金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP9）的釋放，影響趨化因子配體 2（chemokine ligand receptor 2，CXCR2）下游信號通路，減少細胞間基質的降解進而減緩結腸癌細胞的侵襲與轉移［19］。并且在各類研究中多提示異氟醚可以促進體外環境和嚙齒類動物的癌細胞轉移擴散，而大多研究卻表明，七氟醚具有抗腫瘤效應。除了臨床上較常用的吸入性麻醉藥物，較少應用于臨床的氙氣對于腫瘤的復發與轉移也有影響。急性暴露于氙氣的乳腺癌細胞遷移受到抑制而細胞存活率不受影響，促腫瘤生長因子分泌減少，而異氟烷并不影響細胞的遷移［14］。雖然不同類型腫瘤，各研究之間存在相互矛盾的證據，但現有的體外數據難以證實揮發性物質具有潛在有害影響，也無足夠證據說明這些藥物在腫瘤患者體內的效應。

2.靜脈麻醉藥

靜脈麻醉藥是經靜脈注射進入體內，通過血液循環系統作用于中樞神經系統而產生全身麻醉狀態的一類藥物。目前在臨床上經常應用于誘導麻醉，基礎麻醉和短時間小手術的麻醉。

氯胺酮（ketamine）屬于非巴比妥靜脈類麻醉劑，是NMDA受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor）的非競爭性阻斷藥，其可以選擇性抑制丘腦內側核，阻滯脊髓網狀結構束的上行傳導，是唯一具有確切鎮痛作用的靜脈麻醉藥，常用于兒童手術。研究發現氯胺酮對巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞具有免疫調節作用，氯胺酮能夠抑制成熟樹突狀細胞的（dendritic cells，DCs）功能并干擾其所誘導的Th1免疫反應［20］。在一項動物實驗中，氯胺酮可以抑制NK細胞活性，顯著降低手術后小鼠的肺轉移數量和減少未手術老年小鼠的腫瘤轉移［21］。然而，還其他研究顯示氯胺酮可通過上調Bcl-2的表達，促進乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖和侵襲［22］。目前對氯胺酮與腫瘤復發轉移關系的研究仍十分有爭議，可能與不同腫瘤及不同細胞的性質有關。

丙泊酚（propofol）是臨床上最常用的靜脈麻醉藥之一，能夠快速起到鎮靜作用，常用于麻醉誘導和維持。除了E2，抑制前列腺素E2的促進腫瘤生長、侵襲和血管生成功能［23］。在一項動物實驗中，對比與氯胺酮、硫噴妥鈉、氟烷顯著降低外周血NK細胞活性的麻醉作用外，其具有眾所周知的非麻醉作用，即抗氧化和抗嘔吐，另一個可能作用是抑制環加氧酶（cyclooxygenase，COX）活性，減少人單核粒細胞向細胞外分泌前列腺素，丙泊酚對上述細胞活性無明顯影響。同時，丙泊酚不影響肺腫瘤的存活和MADB106乳腺癌的轉移，而前述麻醉藥物會對其產生顯著影響。因此，與其他麻醉劑相比，丙泊酚對NK細胞抑制作用可能是最小的［24］。一項關于腹腔鏡下宮頸癌根治術與術后淋巴細胞減少的研究表明，在保護循環淋巴細胞方面，異丙酚優于對照組七氟醚。該結果可能為減少圍手術期免疫抑制和減少宮頸癌患者近期和遠期不良反應的麻醉技術和麻醉藥物選擇提供一定參考［25］。近年來，很多研究集中于丙泊酚的免疫反應所介導的腫瘤抑制和促進外周Th細胞的激活與活化，提高機體抗腫瘤與抗感染免疫方面，這也是較多研究者認可的在腫瘤手術方面，靜脈麻醉優于吸入麻醉的原因。

阿片類藥物（opioids）經常應用于腫瘤患者復合麻醉誘導和維持以及術后急性疼痛和長期慢性疼痛。除了鎮痛作用外，此類藥物還具有復雜的免疫調節作用。已證明阿片受體不僅存在于神經元中，也存在于免疫細胞［26］和部分如肺癌、結腸癌、乳腺癌等腫瘤細胞中。阿片類藥物在離體、活體實驗及長期臨床觀察中有顯著的免疫抑制作用。常用的阿片類藥物嗎啡，可以抑制T、B淋巴細胞的增殖和活性，抑制特異性細胞免疫和體液免疫反應同時還能夠抑制NK細胞活性［27］，因而可能會對腫瘤的免疫產生一定影響。Buckley等［28］人研究表明，在大鼠剖腹手術模型中，芬太尼可抑制NK細胞功能，而觀察腫瘤患者和動物手術后的NK細胞，發現曲馬多可以增強NK細胞活性同時防止腫瘤轉移。因而，目前有越來越多相關研究顯示，阿片類藥物能夠起到一定的抑制腫瘤生長和轉移的作用，并有望成為腫瘤治療的新藥。嗎啡可通過防止白細胞跨內皮轉移和減少與腫瘤生長密切相關的血管生成過程，抑制腫瘤的生長和轉移［29］。另一項研究顯示阿片類藥物所介導的細胞增殖和死亡可能取決于治療藥物的濃度和持續時間。長期高濃度阿片類藥物暴露可抑制腫瘤的生長，單劑量或低濃度阿片類藥物則促進腫瘤生長［8］。κ阿片類受體（KOR）激動劑通過抑制VEGFR2的表達，降低人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）遷移和防止新血管形成，從而抑制腫瘤轉移，而在KOR敲除小鼠中，Lewis肺癌或B16黑色素瘤腫瘤中生長加快，腫瘤血管生成能力顯著增強，腫瘤極易發生轉移和復發［30］。除了對腫瘤轉移、復發的影響，阿片類藥物可以直接參與對下丘腦——垂體——腎上腺信號軸以及自主神經系統的調控，或直接與免疫細胞上阿片類受體相結合而調節機體免疫系統。此外，還有部分研究顯示，阿片類藥物與免疫系統之間無確切關系，對腫瘤的復發轉移影響也不十分明確。一個關于阿片類藥物與乳腺癌復發的丹麥人群隊列研究中，在丹麥人口基礎上，阿片類藥物使用不同類型，強度，劑量，服藥時間長短不一均與乳腺癌復發率之間無明顯的相關性［31］。這些研究之間的相互矛盾的原因可能與腫瘤的進展，腫瘤類別及使用統計分析方法不同等因素相關。因此，還需進行大量且充分的實驗確定阿片類藥物對腫瘤轉移和復發的影響。

3.局部麻醉藥（local anaesthetic，LA）

局部麻醉藥主要是在用藥局部暫時、完全、可逆性地阻斷感覺神經沖動和傳導，在意識清醒的狀態下，喪失對局部的痛覺與感覺。其作用機理主要是麻醉藥與神經細胞膜上Na＋通道結合，阻滯Na＋內流，降低神經細胞興奮性，從而阻斷神經沖動、傳導。

Grégoire Le Gac等人的研究數據表明，局部麻醉可以誘導腫瘤細胞基因表達層面的修飾，包括調控細胞基因周期相關的表達，這種表達會導致細胞生長抑制和誘導凋亡作用的結果［32］。局部麻醉藥利多卡因和羅哌卡因可以抑制TNFβ誘導的Src激活和細胞間粘附因子1的磷酸化，抑制肺癌細胞轉移［33］。100 μM的利多卡因，羅哌卡因和布比卡因能夠抑制間充質干細胞增殖，減少細胞集落形成，影響干細胞分化成成骨細胞，抑制腫瘤形成與轉移起始相關轉錄信號通路，從而抑制腫瘤的轉移與復發［34］。而局部麻醉藥細胞毒性作用一般呈現濃度依賴關系，低濃度麻醉藥誘導T淋巴細胞凋亡，高濃度麻醉藥誘導細胞壞死。利多卡因和布比卡因以濃度依賴關系誘導乳腺癌細胞的凋亡來抑制腫瘤活性［35］。研究顯示丁卡因和利多卡因能夠抑制微管延伸以及其促進腫瘤聚集和粘附的能力，降低腫瘤轉移風險［36］。然而最近的一項三盲、對照、隨機前瞻性臨床試驗顯示，沒有發現任何證據表明術后即刻在單次椎旁阻滯中加用多次連續羅哌卡因輸注可以降低乳腺癌術后復發的風險［37］。因而仍需大量前瞻性研究來闡述不同種類的局部麻醉藥和不同類型腫瘤之間的關系。

（二）麻醉方式對腫瘤轉移、復發的影響

不同麻醉方式對腫瘤患者的免疫功能可能產生不同的影響，眾多回顧性研究結果說明區域麻醉可以抑制圍術期患者免疫功能的下降，提高患者生存率。與全身麻醉相比，局部麻醉可以抑制皮質醇和兒茶酚胺水平，減少術后肌肉破裂，免疫功能抑制較輕，并可能減輕促炎癥細胞因子的反應。因此，局麻藥物可以更好保護重要器官功能（如腦和腎）［38］。圍手術期區域麻醉可以提高患者總體生存率而并不能減少腫瘤復發率［39］。在一項區域麻醉與全身麻醉的回顧性分析中，24位膀胱癌患者進行全身麻醉，137位患者進行局部麻醉（脊髓或硬模外麻醉），卡方檢驗比較兩組五年生存率，邏輯回歸分析用于評價影響生存的因素，結果顯示全身麻醉的［40］5年生存率為87.5%，區域麻醉的生存率為96.3%［41］。局部麻醉潛在益處在于抑制手術后神經內分泌應激反應和減少揮發性麻醉劑和阿片類藥物的用量，在一些臨床回顧性研究中局部麻醉可以降低轉移風險和增加患者生存期［42］。與全身性麻醉相比，丙泊酚——硬膜外麻醉（propofol-epidural anaesthesia，PEA）能夠降低結腸癌患者血清中促血管生成因子VEGF-C，TGF-β（transforming growth factor β-1），IL6的生成和增加血清中IL10的含量，抑制機體免疫功能與腫瘤增殖［43］。

綜上，在腫瘤治療圍術期，眾多因素影響著術后腫瘤的轉移與復發，麻醉因素也是其中之一。合理的麻醉藥物使用與麻醉方式選擇可以減少與應激相關激素的釋放，增強免疫細胞的抗腫瘤效應，降低腫瘤復發與轉移風險。目前臨床上不同麻醉藥物和麻醉方式對患者免疫功能的影響和腫瘤發展過程的機制尚未十分明確，同一種麻醉藥物對不同腫瘤影響的具體機制也未完全闡釋清楚。但是，基于現階段的一些研究，我們可以了解到：針對不同腫瘤選擇不同的麻醉藥物與麻醉方式，對于減輕圍術期患者免疫功能的抑制，降低腫瘤復發與轉移風險有較大意義。由于麻醉與腫瘤患者免疫功能及術后腫瘤復發和轉移之間的關系十分復雜，目前仍需大量研究揭示其機制。

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