從NCCN指南更新看靶向藥物在結直腸癌肝轉移新輔助治療中的地位

邢寶才 徐達

美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的結直腸癌部分自2004年開始第一次發布，其推薦意見每年都會根據結直腸癌領域的最新研究進展進行更新。2017年最新版的NCCN結直腸癌指南中，把可切除結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）的新輔助治療中化療聯合靶向治療的推薦，修改為僅推薦單純新輔助化療［1］。對于可切除的CRLM，2016年歐洲臨床腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南認為若肝切除為較為困難，或肝切除較容易但患者的臨床危險因素評分為高危的患者，術前的新輔助可以采用化療加靶向治療［2］。目前，EMSO指南與NCCN指南在可切除的CRLM新輔助化療方案是否應該聯合靶向藥物的推薦意見上存在分歧，那么我們應該如何看待NCCN指南在這一問題上的更新，在臨床實踐中對于進行新輔助治療的患者是否應該聯合靶向藥物呢？本文將針對靶向藥物在新輔助治療應用的研究進展以及我們對這個問題的認識進行系統的回顧與總結。

一、結直腸癌肝轉移治療策略的發展與變遷

按照TNM分期CRLM是Ⅳ期，屬于晚期病變。20世紀80年代中期，學者們開始明確肝切除對于CRLM的治療效果，到目前為止已有30余年。隨著肝轉移切除技術的發展以及臨床研究的不斷深入，肝轉移的可切除性的標準逐漸清晰。目前，大量的肝切除的數據顯示肝切除術后五年生存率可以達到40～50%，且肝轉移切除的患者中20～25%通過切除可以獲得治愈［3］。現在，肝轉移的外科切除已經成為CRLM的標準治療。

但是，近年來眾多研究發現肝轉移切除術后患者存在著較高的復發率，且大部分患者的復發發生在手術后的1年之內。2016年法國Adam教授回顧對其中心CRLM肝切除術后的生存情況進行分析，結果顯示復發率高達79%；筆者回顧北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科CRLM患者接受手術切除后復發的數據，發現術后復發率為76%［4-5］。肝切除術后的高復發率嚴重的影響了CRLM患者的整體生存時間。如何才能夠降低肝切除術后的復發率是我們應該高度關注與迫切需要解決的問題。

二、結直腸癌肝轉移的新輔助治療

目前，關于可切除的CRLM新輔助化療的III期隨機對照臨床試驗只有Nordlinger等［6］進行的40 983研究，該研究的目的是比較CRLM外科切除聯合圍手術期化療的療效是否優于單純的外科切除，研究的主要終點是PFS。2008年發表在Lancet上的初步研究結果發現，圍手術期化療組的3年無進展生存（progression free survival，PFS）顯著優于單純手術切除組（42.4% vs. 33.2%，P=0.025）。2013年發表在Lancet Oncology的中位隨訪8.5年的最終研究結果顯示，圍手術期化療組的PFS優于單純手術組（HR：0.81，95%CI：0.64～1.02，P=0.068），圍手術期化療組的總生存也是略好于單純手術組（HR：0.87，95%CI：0.66～1.14，P=0.30）［7］。

由于40 983的研究結果顯示，圍手術期化療組CRLM患者的3年PFS比單純手術組提高了9.2%，且有明顯的統計學差異，因此包括NCCN在內的很多指南都把可切除的CRLM的術前化療作為標準治療推薦。

三、結直腸癌肝轉移的新輔助化療聯合靶向治療

兩個靶向藥物（西妥昔單抗和貝伐珠單抗）自2004年被批準應用到晚期結直腸癌的治療中。靶向藥物聯合化療能夠達到60～70%的反應率，尤其是對于初始不可切除的肝轉移，通過術前的化療，可以使20～30%的初始不可切除CRLM患者獲得切除的機會。那么對于可切除CRLM患者新輔助化療聯合靶向藥物能否進一步提高療效呢？

2007年NCCN指南首次推薦在可切除CRLM新輔助化療中可以增加靶向治療，依據AVF2107研究結果［8］，推薦方案是FOLFOX或CapOX或FOLFIRI方案聯合貝伐珠單抗（Bevacizumab，Bev）。2007年后每一年NCCN指南中，可切除肝轉移的新輔助治療的推薦均包括化療和靶向治療，直到2017年NCCN第一版的更新，將新輔助治療修改為單純的化療，刪除了靶向藥物的應用，而其修改的依據就是 New Epoc研究［1］。

2014年發表在Lancet Oncol的New Epoc研究是一項的多中心的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究［9］。根據既往研究中加入西妥昔單抗（Cetuximab，Cet）能給晚期結直腸癌患者帶來生存獲益的結果，研究對比了對于可切除CRLM的新輔助治療，化療聯合Cet與單純化療對患者生存的影響，該研究的首要終點是PFS。研究選擇了K-RAS外顯子2野生型的可切除CRLM患者，按照1：1的比例隨機入組Cet聯合化療組與單純化療組，化療方案包括FOLFOX或CapOX或FOLFIRI。128個K-RAS外顯子2野生型的患者隨機到單純化療組，129個K-RAS外顯子2野生型的患者隨機到化療聯合Cet組。研究結果顯示，化療聯合Cet組與單純化療組的中位PFS分別為14.1個月和20.5個月（P=0.030），化療聯合Cet組與單純化療組的中位OS分別為32.0個月和39.1個月 （P=0.16）。因此，New Epoc的研究者認為，新輔助化療聯合Cet對于可切除肝轉移的長期生存是不利的，研究結果不推薦對可切除CRLM進行新輔助治療時聯合Cet。

四、對于New Epoc研究結果的爭議

既往CELIM 等［10］和 POCHER 等［11］研究結果顯示，化療聯合Cet比單純化療可以帶來明顯的生存獲益。New Epoc研究結果卻發現，盡管化療聯合Cet組與單純化療組相比有著高的反應率，但在長期生存方面上，化療聯合Cet組患者卻比單純化療組要差，這與之前的研究結果截然相反。因此對于New Epoc的研究結果，許多這個領域的專家進行了深入分析并持不同的觀點。Nordlinger和Poston教授在2015年J Clin Oncol雜志發表文章提出，是否應該依據New Epoc的研究結果改變可切除肝轉移新輔助治療的臨床實踐呢［12］？

Nordlinger和Poston教授認為這個研究中化療聯合Cet組與單純化療組兩組間存在許多不平衡：（1）在New Epoc研究中，單純化療組的R1切除率為8%，而聯合Cet組則為12%。眾所周知，外科醫生的經驗與參與手術的團隊會明顯影響著患者的生存結果。而參與New Epoc研究包括了英國所有的肝臟外科中心，這些肝臟外科醫生肝切除的臨床經驗是否都能達到研究的要求值得懷疑；（2）兩組患者的隨機是依據CEA是否大于30，肝轉移灶的大小是否大于3 cm，原發灶是否有淋巴結的轉移，腫瘤的分化程度，同時性還是異時性等10個臨床病理因素進行劃分的，盡管兩組間沒有存在明顯的統計學差異，但是，這10個因素在兩組間存在著明顯的不均衡；（3）單純化療組聯合消融治療的患者有4例，而在化療聯合Cet組聯合消融治療的患者有10例，說明化療聯合Cet組有更多的患者不是真正可切除的。這個因素會對兩組間的PFS結果所產生的偏倚也值得考慮；（4）單純化療組患者在接受新輔助治療后沒有被切除的比例為15%，化療聯合Cet組為24%。由此可見，實際上化療聯合Cet組患者比單純化療組患者存在著更高的術后復發的風險。但New Epoc研究認為這些因素在兩組間具備可比性，并沒有顯著差異［12］。

我們再對New Epoc研究入組患者的基本情況進行分析。肝轉移灶數目1～3個的患者，化療組與化療聯合Cet組分別占80%和75%；單個轉移灶大于3 cm的患者，化療組和化療聯合Cet組分別是50%和57%；血清CEA水平大于30的患者，化療組與化療聯合Cet組分別是24%和26%。因此，盡管New Epoc研究入組標準是可切除的CRLM患者，但實際上入組的絕大部分是可切除肝轉移范疇內，切除比較簡單且生物學行為比較好的患者。那么，通過這些切除容易且生物學行為比較好的患者得出的研究結果（可切除CRLM患者新輔助聯合靶向治療長期生存沒有獲益），能否推廣到整個可切除CRLM群體呢？

五、正確認識靶向藥物在CRLM新輔助治療中的地位

NCCN指南從2007年開始對CRLM的新輔助治療推薦化療聯合Bev，2009年新輔助治療中增加推薦了化療聯合Cet。從2007年至2016年連續10年的NCCN指南都建議CRLM的新輔助治療聯合靶向藥物。2017年第1版NCCN指南根據New Epoc研究的結果，刪除了新輔助治療聯合靶向藥物的推薦。由于New Epoc研究發表后，研究結果本身就存在有較大的爭議，因此對于2017年NCCN指南刪除對可切除CRLM新輔助治療聯合靶向藥物的推薦，很多專家也是有著不同的意見。

2016年Adam教授回顧了其中心1990至2012年間987例接受手術切除的CRLM患者的生存情況，肝轉移切除后的復發率達到79%，其中術后8個月內復發與8個月后復發兩組患者的中位生存分別是27.7個月和68.3個月（P＜0.0001）。對于8個月內復發組的患者進行多因素分析，結果發現術前化療是否聯合靶向藥物是影響術后早期復發的獨立危險因素。這項回顧性研究結果提示，術前化療聯合靶向藥物有可能會減少或延遲術后的復發，從而延長患者生存［4］。

盡管國際上對于CRLM的可切除性的判斷有著明確的標準，但不同肝臟外科中心的肝切除水平仍存在差異，因此對于可切除CRLM的判斷就可能有很大不同。對于一個CRLM患者，有的中心認為是可切除的，在另外一個中心可能給出不可切除的診斷。在臨床實踐中，肝轉移的可切除與不可切除之間沒有清晰的界限。筆者認為，2016年的ESMO結直腸癌指南可能對于可切除肝轉移的新輔助治療的推薦更為精準、更為個體化，也更貼近臨床實際［2］。指南中根據可切除CRLM的手術難度，將可切除的肝轉移分為切除容易與切除困難兩組。指南推薦，對于可切除但是切除難度較大的肝轉移患者，術前新輔助化療應該聯合靶向藥物；對于切除容易組，根據肝轉移臨床危險因素評分（clinical risk score，CRS）將患者分為復發高危，中危和低危三個亞組，在高危復發亞組患者的新輔助中應聯合靶向藥物。目前更多的專家對這個觀點持贊同態度。

近年來研究還發現，同樣的符合可切除標準的CRLM，治療策略上是否關注保留更多的肝實質對患者的生存亦有顯著影響［13］。可切除CRLM新輔助治療是否聯合靶向藥物，與肝轉移的腫瘤退縮率有明顯的關系。術前化療聯合靶向藥物組的患者腫瘤退縮更為明顯，肝切除的范圍會明顯縮小，術后殘余肝實質也會有明顯增加。從這個角度看，聯合靶向藥物可能會為患者帶來生存獲益。

此外，肝臟外科技術的進步，使得一些過去認為不可切除的肝轉移，能夠通過如門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）、聯合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等外科技術轉變為可切除［14-15］。但是這些通過PVE或ALPPS可以達到可切除的肝轉移適合直接手術嗎？這些患者盡管達到了廣義化的外科可切除，但實際上從生物學角度講這些患者均需要接受最大強度的術前化療。術前最大強度的治療的優勢在于：第一，最大程度篩選腫瘤的生物學行為，判斷患者是否能夠通過肝切除帶來生存獲益；第二，使腫瘤達到最大程度的退縮，減小肝切除的范圍，減少手術風險。從這個角度講，最大強度的治療僅采用單純化療是不夠的，應該是化療聯合靶向藥物才能達到上述目的。

總之，在可切除肝轉移的新輔助治療領域存在諸多有臨床爭議的問題，例如：哪些患者需要新輔助治療? 新輔助是否要聯合靶向藥物? 哪些患者新輔助治療需要聯合靶向藥物？ 新輔助治療后的手術時機應該如何選擇？針對這些問題未來需要開展相關的RCT的研究。目前，對于可切除的肝轉移的新輔助治療是否應該聯合靶向藥物，可能還是不能一概而論。我們應該在多學科協作的平臺上，在規范化治療原則指導下，結合患者的具體特點，為其制定更加個體化的治療策略。

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