增殖性腦血管病研究進展

袁正洲，鄭洪波，李經倫，李作孝

增殖性腦血管病（cerebral proliferative angiopathy，CPA）又稱增生性腦血管病、增生性腦血管畸形，由法國學者D.Ducreux[1]于2002年首次提出，它是一種原因不明的慢性缺血性腦血管疾病。其第一個特征為具有一個彌漫的、密集增強的巨大血管網狀空間，這一空間混雜著正常的腦組織；其第二個特征為存在彌漫的增生血管（如硬腦膜供血、進行性的動脈栓塞）、多發小動脈供血和引流靜脈[2]。雖然CPA具備較大的動脈血管網狀病灶，但血液分流空間卻很小，同時也無動脈瘤存在。由于該疾病直到近幾年才被提出，國內尚無文獻對其報道。本文總結了國際上CPA的病理、臨床表現、影像學特點等最新研究進展，旨在提高對CPA的認識，為未來更好地診治做鋪墊。

1 定義

目前國際上尚無組織或機構給予CPA明確的定義。最早是在動靜脈畸形（arteriovenous malformations，AVM）篩查中，發現的一些流行病學特征、臨床表現、影像學特征、病理改變、治療及預后與AVM有明顯差異的一組異質性疾病，進而提出了這一概念[2]。在此命名之前，也有使用“彌漫性病灶AVM”（diffuse nidus AVM）和“完全半球的巨大動靜脈畸形AVM”（holohemispheric giant AVM）的描述[3]，但未單獨命名。國際上多依據頭顱磁共振及腦血管造影等影像學特征性表現對其進行診斷。

2 流行病學

目前世界上關于CPA的報道不多，但病例遍及除非洲之外的三大洲，在已發表病例中，日本、印度、法國、美國的文獻數量占據前四位。法國學者D.Ducreux[1]于2002年在國際上首先提出這一疾病，其團隊做了大樣本的篩查工作，團隊成員Pierre L.Lasjaunias[2]在2008年發表了世界上第2篇，也是目前為止最大樣本量的CPA文獻。在篩查了1434例動靜脈畸形后，他們發現了49例CPA（占動靜脈畸形的3.4%）。其中33例為女性（67%），被診斷時患者的平均年齡為22歲，中位年齡17.5歲（10～65歲）。在其研究之后，其他學者一共報道了21例CPA患者，其中62%為女性，最小發病年齡9歲，最大發病年齡78歲。

3 病理性改變

Lasjaunias等[2]的研究獲得的病理標本提示動脈和靜脈存在異常變化的層動脈的內彈力層和肌纖維、靜脈膠原質變厚，Ⅳ型膠原蛋白在內膜下皮過表達。最顯著的特征是正常神經組織混雜在血管溝之間，而血管周圍的神經膠質較少，伴隨皮層下區域增多的毛細血管。在組織病理學中，經典的腦AVM由纏成一團的動靜脈構成，沒有其間的毛細血管床。在這個異常的血管網里，可能會出現膠質細胞增生和無功能的腦實質[4]。和典型腦AVM相似，其主要的區別是出現可辨別的神經元和血管間的正常腦組織。這表明腦組織中CPA的病灶是功能性的，類似于毛細血管擴張癥中介于異常血管溝的腦組織[5]。從這點上看，CPA是一種類似于Chin等[3]所描述的“彌漫性病灶”（diffuse nidus）AVM和其他研究者所提到的“完全半球的巨大動靜脈畸形”（holohemispheric giant AVM）的疾病。

4 臨床特點

和經典腦AVM相比，CPA患者（典型患者男女比例為1∶2）通常不出現急性神經功能缺損或出血，但癲癇、頭痛和進行性神經功能缺損更常見。Lasjaunias等[2]的研究中22例（45%）患者出現癲癇發作，嚴重的、在某些病例中甚至出現致殘性頭痛20例（41%），6例患者（12%）發生出血事件，2例患者在治療前發生過一次出血，其中1例患者死于再出血。卒中樣癥狀、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或神經功能缺損不歸因于出血的在CPA中一共有8例（16%）。1例患者同時患有靜脈栓塞和腦水腫。其他學者的個案研究報告卒中樣癥狀、TIA或神經功能缺損癥狀一共有5例，其中所有卒中樣癥狀患者頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）都未見腦梗死病灶。1例患者同時患有視盤水腫[6]，1例右側舌頭腫大[7]，1例可見血管突出于左側前額皮膚下[8]。可見當血管位于體表且增生到一定程度時，查體亦可觀察到。

5 影像學特征

5.1 磁共振表現 MRI上CPA表現為一個彌漫的、密集增強的血管網狀空間，并混雜著正常腦實質。在某些患者中，小的、分散的流空信號可覆蓋整個半球或多個腦葉，從T1和T2影像即可被識別出來[9]。腦葉受累概率從高到低排列如下：顳葉、額葉、頂葉、枕葉及小腦幕下。多數病例累及兩個或多個腦葉，少數表現為單個腦葉損害。雙側半球亦可受累，雙側受損通常出現在小腦幕下和小腦蚓部。單純表面局灶損害較罕見，在多數病例中，病變部位在不同的血管支配區[1]。磁共振灌注成像（perfusion

6 治療及預后

weighted imaging，PWI）異常區超過常規MRI提示的形態學異常范圍。PWI僅表現為平均通過時間（mean transit time，MTT）的輕度延長而達峰時間（time to peak，TTP）輕微縮短，這提示灌注不足區域毛細血管和靜脈擴張，這個低灌注可能誘發血管生成反應。經典AVM的MTT下降提示分流。增殖性腦血管病中的經硬腦膜供血是正常需求下的異常反應。在距病灶較遠的皮層及皮層下區域，MRI平掃顯示正常，但灌注提示TTP值增加、腦血容量減少，這說明遠離病灶區域也存在普遍的灌注不足[10]。MRI或電子計算機X射線斷層掃描技術（computed tomography，CT）上提示引流靜脈較少，它們通常都有不同程度增粗。盡管有一些患者存在神經功能缺損癥狀，且PWI提示缺血，但急性腦缺血證據（MRI上彌散加權成像顯示高信號）并未被發現[1]。

5.2 血管造影 血管造影顯示其典型的特點就是血管呈散布的搗成泥漿樣形態，具有動脈期延遲和靜脈期提前，類似毛細血管擴張的特征。大部分患者的病灶直徑為3～6 cm，少數患者病灶直徑大于6 cm[2]。其病灶較模糊邊界不是很好界定。病灶內顯示毛細血管增生及周圍血管生成較為常見。有一個較大的區域為動靜脈快速分流帶，但是所有病例均未發現動靜脈瘺。盡管有些患者的病灶很大，但同樣未發現動脈瘤[11]。在這些病例中，有較快毛細血管及靜脈充盈且靜脈增粗，但是早期靜脈顯影比較少見。這些征象提示增殖性腦血管病存在靜脈淤血[12]。CPA患者MRI及CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）表現見圖1和圖2（兩張圖片為筆者醫院診斷的一例CPA患者的影像學表現）。

圖1 頭顱磁共振成像血管成像原始圖像

圖2 頭顱電子計算機斷層掃描血管成像

目前該病治療的經驗較少，其治療應根據具體情況進行制定。治療指征應嚴格局限于“腦出血、可辨認的易損的血管結構（如病灶內的動脈瘤樣擴張），難以控制的癲癇、致殘性頭痛”。鑒于其組織學特點，其治療方式和動靜脈畸形明顯不同，外科或放射外科的治療會導致正常神經組織永久性神經功能缺損，因為正常腦組織在無目標地大量栓塞時也可被栓塞[13]。鑒于該病主要的病理機制之一是缺血，提示治療應當增加皮層血流供應，這在小樣本研究中發現顱頂鉆孔可以改善患者癥狀得到了驗證[14]。此外，應同時考慮通過藥物治療癲癇及頭痛[15]。關于預后，目前可供分析的少量資料僅提示有部分患者癥狀得到了充分控制，但鑒于采取治療的患者也不多，預后尚難以完全估計。

7 展望

由于增殖性腦血管病直到2002年才被發現，目前暫時還沒有中文文獻報道。在其被發現后的十余年間國際上也僅有十余篇個案報道，但是最近一兩年，相關文獻報道增長趨勢呈井噴樣。未來這一疾病有望像煙霧病一樣被人熟知，但在這一天到來之前，需要廣大腦血管病研究者加強對其的認識，加大腦血管疾病篩查力度，發現更多的增殖性腦血管病患者，探索治療方案，降低其危害。

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