限制性立方樣條評估抗高血壓治療與卒中的J型曲線

任海丹，呂奇瑋，王書軍，盧云，安仕廣，夏芳

根據(jù)中國2010年慢性病調(diào)查，我國約有3.3億成年人罹患高血壓病[1]，高血壓是發(fā)生卒中的重要因素，有效地控制血壓可以顯著減少卒中的發(fā)生。然而，血壓并非降得越低越好，有研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者在降壓治療中，當(dāng)血壓下降到一定水平時，主要的心腦血管疾病的發(fā)生率會下降，但繼續(xù)降低血壓時，心腦血管事件發(fā)生率反而上升，即所謂的J型曲線（J shaped curve）現(xiàn)象[2]。目前，關(guān)于J型曲線現(xiàn)象仍存有爭議，并未獲得多數(shù)研究者的認(rèn)可[3-4]。本研究初次采用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）來評估血壓與卒中之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年1月-2013年10月于我院門診或住院接受治療的2149例高血壓患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg，或既往明確患有臨床診斷的高血壓，或正服用高血壓藥物的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往發(fā)生明確診斷卒中的患者；②不需要藥物干預(yù)的高血壓患者（通過改善生活方式血壓控制良好的患者）；③繼發(fā)性高血壓；④觀察期間死于其他原因的患者；⑤資料不全或失訪的患者。共排除90例患者，其中既往卒中史8例，不需要藥物控制者25例，繼發(fā)性高血壓21例，死于其他原因者23例，資料不全13例。最終入選病例為2059例。

1.2 血壓采集 常用監(jiān)測血壓的方法有診室血壓、動態(tài)血壓和家庭血壓[5]，對于初次確診高血壓的患者一般采用診室血壓或動態(tài)血壓，家庭血壓為患者自我管理的方式自測血壓（self blood pressure measurement，SBPM），多采用經(jīng)過認(rèn)證的便攜式電子血壓計，每周至少測量血壓2次，對于血壓不穩(wěn)或更換降壓藥者，可做每日多次監(jiān)測。約50%的患者每年安排做一次動態(tài)血壓監(jiān)測。患者的血壓值采用個體化治療后的數(shù)值為準(zhǔn)，取所有監(jiān)測血壓的均值，以減少誤差。高血壓的個體化治療是根據(jù)每個患者的具體情況選用適合的降壓藥物，考慮的因素包括年齡、心率、合并疾病以及是否合并靶器官損傷等，同時根據(jù)個體使用后降壓的有效性或不良反應(yīng)，最終制定用藥方案；對于部分難治性高血壓（128例，占6.2%），可以采用上述多種血壓測量方法，檢出頑固性高血壓一般采用3種以上不同的降壓藥物治療（包括利尿劑）。

1.3 隨訪 所有病例均在門診或病房完成病史采集、用藥及檢查等情況的記錄，并由專職醫(yī)務(wù)人員輸入電腦資料庫，每半年進(jìn)行門診隨訪或電話隨訪。電話隨訪時如果有發(fā)生卒中者，即通知患者家屬將患者的卒中資料帶到醫(yī)院，包括影像學(xué)資料或出院小結(jié)等，核對無誤后輸入資料庫。研究終點為卒中，卒中的診斷依據(jù)主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、體格檢查、影像學(xué)診斷[計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振]以及數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），包括缺血性卒中和出血性卒中[6]。隨訪時間終點為2015年7月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 20和R軟件（R-3.3.0，www.r-project.org），計數(shù)資料以百分率表示，連續(xù)變量用表示；用Kaplan-Meier法評估隨訪期間卒中的發(fā)生率，組間差異采用log-rank檢驗，Cox比例風(fēng)險模型分析影響卒中的獨立危險因素。采用RCS擬合Cox回歸模型來評估不同的血壓截點與卒中的關(guān)系：采用R軟件的rms包中rcspline.plot函數(shù)，以SBP或DBP為x變量，以隨訪時間為y變量，結(jié)局變量為卒中，節(jié)點設(shè)置為“3”。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基線資料 2059例患者中，男1296例（62.9%），女763例（37.1%）；患者平均年齡（67.1±13.2）歲，吸煙829例（40.3%），飲酒者858例（41.7%），平均體質(zhì)指數(shù)（26.4±3.8）kg/m2，糖尿病432例（21.0%），心房顫動201例（9.8%），平均收縮壓（137.9±13.7）mmHg，平均舒張壓（89.5±8.5）mmHg，平均總膽固醇（5.1±1.5）mmol/L，平均甘油三酯（1.9±1.7）mmol/L，平均高密度脂蛋白膽固醇（1.3±0.7）mmol/L，平均低密度脂蛋白膽固醇（2.7±0.9）mmol/L，服用抗凝藥457例（22.2%），服用降脂藥物359例（17.4%），服用1種/2種/3種及以上降壓藥分別為835例（40.6%）/1054例（51.2%）/170例（8.2%），頸動脈狹窄308例（15.0%）。

2.2 卒中累計發(fā)生率 隨訪期間，共有289例發(fā)生卒中，176例為缺血性卒中，113例為出血性卒中；其中男216例，女73例。經(jīng)Kaplan-Meier法評估，1、3、5年累積卒中發(fā)生率分別為2.5%、8.8%和16.6%（圖1）。

2.3 RCS評估SBP和DBP的截點 經(jīng)RCS擬合Cox模型評估，發(fā)現(xiàn)血壓的高低與是否發(fā)生卒中呈非線性關(guān)系，對于SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg的患者（圖2），以及DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg的患者（圖3），卒中的發(fā)生風(fēng)險增加，即卒中發(fā)生的血壓截點數(shù)值為SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg和DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg。

圖1 患者卒中累計發(fā)病率

圖2 收縮壓與發(fā)生卒中的非線性關(guān)系

圖3 舒張壓與發(fā)生卒中的非線性關(guān)系

2.4 Cox比例風(fēng)險回歸模型分析 先將所有變量逐一進(jìn)行單因素分析，對于連續(xù)性變量，根據(jù)各變量的參考范圍進(jìn)行二分類處理，SBP和DBP根據(jù)RCS的截點進(jìn)行分類（圖2～3）。經(jīng)log-rank檢驗，單因素有意義的變量為吸煙史、糖尿病、心房顫動、SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg、DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg、體質(zhì)指數(shù)＞26 kg/m2、總膽固醇＞5.0 mmol/L和頸動脈狹窄是影響卒中的危險因素（P＜0.05），其余的變量差異均無顯著性（表1）。

將單因素分析有統(tǒng)計差異的變量進(jìn)一步行Cox比例風(fēng)險模型分析發(fā)現(xiàn)，吸煙史（HR2.32，95%CI1.36～3.13，P=0.009）、糖尿病（HR2.07，95%CI1.18～3.05，P=0.011）、心房顫動（HR1.89，95%CI1.16～2.98，P=0.014）、SBP＜110 mmHg（HR1.62，95%CI1.11～2.24，P=0.032）或＞150 mmHg（HR1.79，95%CI1.21～2.72，P=0.013）和頸動脈狹窄（HR2.47，95%CI1.37～4.18，P=0.008）是卒中的獨立危險因素（表2）。

表1 單因素分析

3 討論

在病因推斷、劑量效應(yīng)研究中，時常要分析自變量和應(yīng)變量的數(shù)量關(guān)系，廣義線性模型如Logistic回歸是應(yīng)用廣泛的分析工具，它的一個重要假設(shè)是應(yīng)變量和自變量的關(guān)系呈線性，但這個假設(shè)在很多條件下很難得到滿足；RCS是在回歸樣條的基礎(chǔ)上附加要求：樣條函數(shù)在自變量數(shù)據(jù)范圍兩端的兩個區(qū)間內(nèi)是線性函數(shù)[7]。本研究對一項2059例高血壓患者超過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，卒中的發(fā)生與血壓為非線性關(guān)系，對于SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg以及DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg的患者，高血壓患者卒中的發(fā)生風(fēng)險增加（圖2～3）。經(jīng)Cox風(fēng)險比例模型多因素分析后發(fā)現(xiàn)，相比于SBP 110～150 mmHg區(qū)間范圍，SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg卒中的發(fā)生風(fēng)險明顯升高，是影響卒中的獨立危險因素；而多因素分析中DBP未得到證實，可能的原因為腦血管的血液灌注主要受SBP的影響，DBP影響較小。

表2 COX比例風(fēng)險模型多因素分析

高血壓的治療已從單純降壓到有效血壓管理，包括血壓達(dá)標(biāo)、綜合控制及合理藥物治療等多方面[8]。根據(jù)2010年我國新的高血壓指南[9]，卒中患者血壓應(yīng)＜140/90 mmHg，然而指南并沒有提示血壓控制的底線，血壓也并非控制越低越好。

以糖尿病心血管風(fēng)險控制行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）及國際維拉帕米緩釋片/群多普利研究（International Verapamil-Trandolapril Study，INVEST）為代表的研究均顯示[10-11]，對伴糖尿病或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的高危高血壓患者，在強化治療下如血壓過低，其臨床獲益受限、風(fēng)險增加。高危人群的個體化治療理念在“J”形曲線的爭議中逐漸被接受。

本研究第一次就高血壓患者血壓控制與發(fā)生卒中的關(guān)系進(jìn)行分析，采用RCS擬合Cox回歸模型的方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)隨著血壓連續(xù)變化其與卒中的發(fā)生關(guān)聯(lián)強度呈非線性升高：SBP為110～150 mmHg，卒中的發(fā)生風(fēng)險較低，而SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg卒中發(fā)生風(fēng)險顯著升高，為卒中發(fā)生的危險因素，限制性立方樣條將定量數(shù)據(jù)（血壓值）與結(jié)局發(fā)生的關(guān)聯(lián)強度結(jié)合實現(xiàn)了關(guān)聯(lián)強度劑量反應(yīng)關(guān)系連續(xù)性呈現(xiàn)[12]，直接證明了J型曲線的存在。

研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙、糖尿病、心房顫動以及頸動脈狹窄也是影響卒中的獨立危險因素，這與目前國際上使用最廣泛的卒中發(fā)病風(fēng)險評估系統(tǒng)——美國弗萊明翰心臟研究卒中十年發(fā)病風(fēng)險評分量表的結(jié)果是一致的[13]，該評分量表以年齡、收縮壓水平、吸煙、糖尿病史、其他心血管疾病病史、心房顫動以及左心室肥厚作為變量，采用量表形式對調(diào)查對象的各指標(biāo)進(jìn)行評分，根據(jù)總得分預(yù)測未來十年發(fā)生卒中的風(fēng)險。

本研究有如下局限：①不同年齡人群、合并糖尿病的患者，影響卒中的血壓J型曲線截點值是多少，未做進(jìn)一步探討；②沒有進(jìn)一步評估幾種危險因素的疊加引發(fā)卒中的風(fēng)險。

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