腦微出血與急性缺血性卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性研究

薛靜，王昊，高培毅，祁宇，郝麗娜

急性缺血性卒中溶栓治療后伴發(fā)的癥狀性出血轉(zhuǎn)化（hemorrhage transformation，HT）是溶栓治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，并與患者不良預(yù)后相關(guān)[1-2]。經(jīng)過研究證實(shí)的具有臨床意義的出血轉(zhuǎn)化危險因素包括溶栓治療、溶栓藥物劑量、治療前頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）顯示的水腫及占位效應(yīng)、卒中嚴(yán)重程度和患者年齡，其他的危險因素包括高血糖、合并使用肝素、治療時間及血管重建治療成功的時間[3-4]。

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指在梯度回波成像（gradient-recalled echo，GRE）或磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上2～5 mm的圓形低信號影，邊界清楚，周圍無水腫，并排除蒼白球鈣化及動脈流空信號影[5]，病理學(xué)是指腦小血管周圍少量出血形成含鐵血黃素沉積，CMBs提示腦內(nèi)微血管出現(xiàn)玻璃樣變和淀粉樣變。有研究表明，CMBs的出現(xiàn)會增加原發(fā)性腦出血及缺血性卒中患者自然病程下的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險[6-7]。那么，CMBs陽性的患者是否可以接受溶栓治療，是卒中醫(yī)師一直關(guān)注的問題。Charidimou等[8]關(guān)于腦微出血和溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系的meta分析結(jié)果表明，CMBs雖然可以增加HT的風(fēng)險，但不應(yīng)作為溶栓治療的禁忌證，由此需要對CMBs和HT的相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)化研究。本研究通過評估CMBs陽性組和陰性組患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的情況，以及CMBs部位分組和數(shù)量分級與HT的關(guān)系，探討腦微出血與急性缺血性卒中溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性，為靜脈溶栓治療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選擇2012年1月-2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院經(jīng)急診綠色通道接受溶栓治療并符合入選標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者。所有患者或家屬均簽署知情同意書，本研究經(jīng)北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡8～18歲；②基線磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查在卒中發(fā)病后6 h內(nèi)進(jìn)行；③臨床癥狀、體征、影像表現(xiàn)符合缺血性卒中的診斷；④基線和隨訪MRI均完成SWI檢查序列，且圖像可用于評估（無明顯運(yùn)動偽影等）。排除既往卒中遺留明顯后遺癥[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞2分]的患者。所有患者記錄基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、高血壓、糖尿病、吸煙史。

1.2 影像學(xué)檢查 采用德國Siemens Magnetom 3.0T MRI儀進(jìn)行MRI檢查。基線和溶栓（24±12）h后隨訪MRI檢查成像序列，包括彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和SWI等序列。DWI采用多層單發(fā)射回波平面成像（single-shot echo-planar imaging，SS-EPI）序列，層厚5 mm，采集19～23層覆蓋全腦，b（彌散敏感系數(shù)）值分別為0和1000 s/mm2。b=1000異常區(qū)域用來表征梗死核心灶。SWI序列重復(fù)時間（repetition time，TR）28 ms，回波時間（echo time，TE）20 ms，翻轉(zhuǎn)角150，層厚1.2 mm，間距0，層數(shù)72，視野19 cm×23 cm，采集矩陣320×220。MRA采用三維時間飛躍法（three dimension time of flight，3D-TOF），TR 20 ms，TE 3.2 ms，視野24 cm×24 cm，采集矩陣320×224。

1.3 圖像評估

1.3.1 CMBs的評估和分組 根據(jù)是否存在CMBs將患者分為CMBs陽性組和CMBs陰性組。

CMBs陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：SWI圖像上，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)2～5 mm的圓形低信號影，邊界清楚，周圍無水腫，并排除蒼白球鈣化及血管流空信號影[5]。

同時根據(jù)CMBs病灶的部位和數(shù)量對患者進(jìn)行分組和分級。CMBs部位分組：L1組，CMBs主要位于深部白質(zhì)組（基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦半球）；L2組，CMBs主要位于腦葉組；L3組，CMBs累及此次發(fā)病責(zé)任病灶區(qū)域。CMBs的數(shù)目分級，按照CMBs總的個數(shù)分為4級：0級：無；1級：1～5個；2級：6～10個；3級：＞10個[9]。

1.3.2 急性缺血性卒中溶栓后HT的判定和分組標(biāo)準(zhǔn) 本研究結(jié)合DWI圖像，在SWI圖像上評估HT情況。參照歐洲協(xié)作性急性卒中研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ），將HT分為四類：①出血性梗死Ⅰ型（hemorrhagic infarction，HI-Ⅰ），梗死灶邊緣的小斑點(diǎn)狀出血（圖1D）；②出血性梗死Ⅱ型（HI-Ⅱ），梗死區(qū)域內(nèi)融合的斑點(diǎn)狀出血，無明顯占位效應(yīng)；③腦實(shí)質(zhì)血腫Ⅰ型（parenchymal hematoma，PH-Ⅰ），血腫體積≤30%梗死體積伴輕微的占位效應(yīng)；④腦實(shí)質(zhì)血腫Ⅱ型（PH-Ⅱ），血腫體積＞30%梗死體積伴明顯的占位效應(yīng)，或梗死灶外出血（圖2D）[10]。

圖2 腦微出血陽性/HT-II型

臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，HI-Ⅰ、HI-Ⅱ和PH-Ⅰ型多為無癥狀性HT，而PH-Ⅱ型多為癥狀性HT，后者和不良預(yù)后相關(guān)[10-11]。故本研究將HT分型進(jìn)行改良分型，將入組患者分為：HT陰性組（圖3D），HT-Ⅰ型（包括HI-Ⅰ、HI-Ⅱ和PH-Ⅰ型）（圖1D）和HT-Ⅱ型（PH-Ⅱ型）（圖2D）。

上述圖像由兩名高年資神經(jīng)放射科醫(yī)生進(jìn)行評價，并達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。CMBs陽性和陰性組組間基線資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，應(yīng)用行×列資料的χ2檢驗(yàn)對CMBs陽性組和陰性組中的HT分型情況、CMBs陽性患者中不同發(fā)生部位的HT分型情況、CMBs不同數(shù)目分級的HT分型差別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 共有80例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男58例，女22例，平均年齡（56±12）歲。CMBs陽性患者占31.3%（25/80）；溶栓后HT陰性患者占55%（44/80），HT-Ⅰ型占34%（27/80），HI-Ⅱ型占11%（9/80）。

其中，CMB陽性組患者中，HT陰性組12例（48%），HT-Ⅰ型9例（36%），HI-Ⅱ型4例（16%）；CMBs陰性患者55例（68.7%），其中HT陰性組32例（58.1%），HT-Ⅰ型18例（32.7%），HI-Ⅱ型5例（9.1%）。CMBs陽性組和陰性組患者在性別、高血壓、糖尿病史、吸煙史、NHISS評分等方面比較，差異均無顯著性（P＞0.05），而年齡差異具有顯著性（Z=-2.393，P=0.017）。CMBs陽性組患者平均年齡（59.9±13.3）歲高于CMBs陰性組（56.5±12.1）歲。

2.2 CMBs陽性組和陰性組HT分型的比較 采用行×列資料的χ2檢驗(yàn)對CMBs陽性組和陰性組中的HT分型情況進(jìn)行比較，結(jié)果表明差異無顯著性（χ2=1.108，P=0.575），但CMBs陽性組中HI-Ⅱ型的比例（16%）高于CMBs陰性組（9.1%）（表1）。

2.3 CMBs發(fā)生的部位分組與HT分型比較

CMBs陽性的25例患者中，L1組13例，L2組5例，L3組7例。對CMBs陽性患者中不同發(fā)生部位的HT分型情況進(jìn)行比較，結(jié)果表明差異無顯著性（χ2=4.930，P=0.295）（表2）。

2.4 CMBs的數(shù)目分級與HT分型比較 CMBs陽性的25例患者中，按照數(shù)目分級，1級21例，2級2例，3級2例。對CMBs的不同數(shù)目分級的HT分型差別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無顯著性（χ2=5.886，P=0.208）（表3）。

圖3 腦微出血陽性/HT陰性

3 討論

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療是急性缺血性卒中最為有效的治療方法，而血栓溶解可導(dǎo)致治療24～36 h內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血，早期的癥狀性HT是最為嚴(yán)重的溶栓治療并發(fā)癥，可以增加患者的致殘率和死亡率[1]。CMBs與腦出血高度相關(guān)，被認(rèn)為是腦小血管病的標(biāo)志[5]，CMBs在缺血性卒中患者中的發(fā)病率約29%[12]，本研究連續(xù)納入發(fā)病6 h內(nèi)的經(jīng)rt-PA溶栓治療的急性缺血性卒中患者，基線SWI顯示CMBs陽性患者占31.3%。CMBs陽性組和陰性組患者在年齡上差異具有顯著性，CMBs陽性組患者平均年齡高于CMBs陰性組。對于合并CMBs的急性期缺血性卒中患者，能否進(jìn)行溶栓治療目前還沒有公認(rèn)指南。

表1 腦微出血陽性組和陰性組HT分型的比較

表2 腦微出血陽性組中不同分布部位HT分型的比較

表3 腦微出血陽性組中不同數(shù)目分級HT分型的比較

HT的基本機(jī)制是血-腦通透性屏障的破壞，即由內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白構(gòu)成的基底膜的破壞導(dǎo)致[13]。血液外滲通過機(jī)械性壓迫、缺血及血液成分毒性作用引起腦實(shí)質(zhì)損傷。關(guān)于引起HT的生物化學(xué)途徑，證據(jù)表明缺血和再灌注過程中產(chǎn)生的自由基可能導(dǎo)致分子重疊改變，從而激活炎癥細(xì)胞釋放致炎因子，直接或間接地破壞基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接。同時，蛋白水解酶的激活也可以降解基底膜[14]，高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可以獨(dú)立預(yù)測進(jìn)行和未進(jìn)行溶栓治療患者的出血轉(zhuǎn)化[15]。CMBs是一種亞臨床的微小血管病變導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積[16]，小血管管壁脂質(zhì)玻璃樣變性、血管炎、淀粉樣變性、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌病變等均可導(dǎo)致血腦屏障破壞，血管壁通透性增高，紅細(xì)胞滲出進(jìn)入血管周圍。依病變的新舊，血管周圍可見新鮮紅細(xì)胞，或含鐵血黃素顆粒沉積，或?yàn)橥淌珊F血黃素的巨噬細(xì)胞；而后兩種改變可以在梯度回波序列（gradient echo，GRE）或SWI圖像上被識別。

關(guān)于CMBs和急性缺血性卒中溶栓治療后HT的相關(guān)性，即對CMBs陽性患者的溶栓治療尚存在爭議[8，17-18]。Hermier等[19]學(xué)者認(rèn)為CMBs的存在增加了急性缺血性卒中患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，多發(fā)CMBs是缺血性卒中患者發(fā)病后發(fā)生HT和溶栓后出血的危險因素，大量的CMBs代表微血管病變較嚴(yán)重，容易發(fā)生更大的血管壁損傷。隨著其他臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，部分學(xué)者認(rèn)為急性缺血性卒中伴CMBs患者接受溶栓治療導(dǎo)致的風(fēng)險很低[20]。這種研究結(jié)果的差異性，與入組患者的類型及CMBs的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。CMBs檢出率極易受成像參數(shù)影響，在低場強(qiáng)、層厚過大、存在層間距、短回波時間等條件下，檢測的敏感性與特異性降低。本組研究選擇了單中心病例，統(tǒng)一成像參數(shù)進(jìn)行SWI成像。患者溶栓后HT陰性患者占55%，HT-Ⅰ型占34%，HI-Ⅱ型占11%。對CMBs陽性組和陰性組中的HT分型情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示差異無顯著性，但CMBs陽性組中HI-Ⅱ型的比例高于CMBs陰性組。與Charidimou等[8]關(guān)于腦微出血和溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系的meta分析結(jié)果一致，表明CMBs可以增加HT的風(fēng)險，但不應(yīng)作為溶栓治療的禁忌證。

本研究對CMBs陽性患者中不同發(fā)生部位的HT分型情況進(jìn)行比較，結(jié)果表明差異無顯著性（P＞0.05）。對CMBs的不同數(shù)目分級的HT分型差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示差異無顯著性（P＞0.05）。但由于本研究為單中心研究，納入病例數(shù)目較少，今后的研究我們將進(jìn)一步關(guān)注梗死灶內(nèi)發(fā)生CMBs和數(shù)目較多的患者溶栓治療后HT的發(fā)生情況。

CMBs是一種腦微小血管病變導(dǎo)致的亞臨床的形態(tài)學(xué)改變，是腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)記物之一，但其不是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療的絕對禁忌之一。CMBs可以作為缺血性卒中溶栓后HT的一個參考的預(yù)測指標(biāo)，尤其是如果梗死灶內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)CMBs，則發(fā)生癥狀性HT的概率增加。因此，SWI技術(shù)下檢出CMBs對缺血性卒中患者的治療有一定指導(dǎo)價值。

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