ICU相關(guān)性危重癥神經(jīng)肌肉病變研究進(jìn)展

朱育年 李濤

1 概 述

ICU相關(guān)性神經(jīng)肌肉病變主要包括危重癥肌病(Critical illness myopathy CIM)、危重癥性多發(fā)性神經(jīng)病(Critical illness polyneuropathy CIP)或兩者同時(shí)存在的危重癥多發(fā)性神經(jīng)肌肉病變(Critical illness polyneuromyopathy CIPNM)，自首次提出以來(lái)受到神經(jīng)病學(xué)、危重癥學(xué)界的廣泛重視，但這些病變?cè)谥匕Y監(jiān)護(hù)病房往往診斷不足，并且常導(dǎo)致患者機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)及脫機(jī)困難，最終導(dǎo)致較高的病死率。本研究主要討論CIM、CIP及CIPNM的流行病學(xué)和病理生理學(xué)特點(diǎn)及其診斷以及當(dāng)前的治療及預(yù)后，以提高醫(yī)生對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房CIM、CIP及CIPNM的認(rèn)識(shí)，以達(dá)到早期治療和康復(fù)，進(jìn)而改善患者的臨床結(jié)局。

2 流行病學(xué)

CIM、CIP及CIPNM是重癥監(jiān)護(hù)病房最常見的引起神經(jīng)肌肉無(wú)力的原因，也是患者難以脫機(jī)的主要原因。Bolton等[1]最先通過(guò)一系列案例對(duì)此病進(jìn)行了描述，這些患者由于各種原因進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，然后行機(jī)械通氣，隨后這些患者逐漸出現(xiàn)四肢遲緩性癱瘓，脫機(jī)困難，電生理研究發(fā)現(xiàn)這些患者符合嚴(yán)重的感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病的診斷，而ICU相關(guān)性神經(jīng)肌肉無(wú)力的具體發(fā)病率與原發(fā)基礎(chǔ)疾病過(guò)程、診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷評(píng)估的時(shí)間有關(guān)[2]。CIM和CIPNM的發(fā)病率高達(dá)25%～83%[1-2]。Bolton等[1]報(bào)道其發(fā)病率因潛在的基礎(chǔ)疾病而不同如創(chuàng)傷、敗血癥、呼吸衰竭等。哮喘持續(xù)狀態(tài)患者需氣管插管和靜脈內(nèi)皮質(zhì)醇，至少有33%的患者會(huì)發(fā)展為CIM。敗血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征的患者其發(fā)病率高達(dá)70%，合并多器官功能衰竭的患者其發(fā)病率高達(dá)100%[3]。急性呼吸窘迫綜合征患者CIM/CIP的發(fā)病率為60%[4]。所有使用機(jī)械通氣至少4～7 d的患者，CIM/CIP的臨床檢查發(fā)生率為25%～33%，而電生理診斷發(fā)病率則高達(dá)58%～68%[5]。Stevens等[2]報(bào)道了CIPNM的總體發(fā)病率為46%，而特定的疾病也會(huì)增加CIM/CIP/CIPNM發(fā)病率，另一些疾病的變化也會(huì)潛在增加這種發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。CIPNM患者血糖偏高，1個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明常規(guī)控制血糖(血糖控制目標(biāo)180～200 mg/dL)和強(qiáng)化降糖(血糖控制目標(biāo)80～110 mg/dL)相比，常規(guī)降糖組CIM/CIP/CIPNM的發(fā)病率更高[2,6]。腎臟替代治療的患者CIM/CIP/CIPNM的發(fā)病率是有爭(zhēng)議的[6-7]，其中女性是CIPNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。原發(fā)疾病危重、急性生理學(xué)反應(yīng)較重及相繼出現(xiàn)器官功能衰竭都會(huì)增加CIPNM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。機(jī)械通氣與CIPNM發(fā)病相關(guān)。很多研究表明CIPNM患者機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，并且CIPNM可用來(lái)評(píng)估患者機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間及脫機(jī)失敗時(shí)間[2,8-9]。CIM的最初報(bào)道是大劑量應(yīng)用皮質(zhì)醇和神經(jīng)肌肉阻滯劑患者，因此推測(cè)其發(fā)病可能與這些藥物有關(guān)，但很多研究最終都沒能證實(shí)糖皮質(zhì)激素或神經(jīng)肌肉阻滯劑應(yīng)用能增加CIPNM的發(fā)病率[2]。在2個(gè)CIPNM研究中其中1個(gè)CIPNM的多變量分析顯示糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用能增加CIPNM的患病危險(xiǎn)[7]。Garnacho-Montero等[9]研究表明神經(jīng)肌肉阻滯劑應(yīng)用能增加CIPNM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。也有3例個(gè)案報(bào)道證實(shí)了血管加壓藥物的應(yīng)用能增加CIPNM患病可能性[10]。

3 病理生理學(xué)

CIP、CIM及CIPNM潛在的病理學(xué)有很大的不同，而電生理學(xué)的改變可發(fā)生在患者入住ICU的數(shù)小時(shí)內(nèi)[11]。危重癥神經(jīng)和肌肉病變并不是獨(dú)立于微循環(huán)、細(xì)胞和代謝紊亂而單獨(dú)存在的。

CIM是不同的病理亞型的異質(zhì)體，CIM主要表現(xiàn)為肌球蛋白消失，急性爆發(fā)性肌壞死及惡病質(zhì)性肌病[12-13]。急性爆發(fā)性壞死性肌炎肌酸激酶常明顯升高并出現(xiàn)肌紅蛋白尿[12]。惡病質(zhì)性肌病表現(xiàn)與廢用性萎縮類似，肌活檢示2型肌纖維丟失[13]。盡管每種亞型的最終臨床表現(xiàn)相同，但它們潛在的病理生理學(xué)過(guò)程可能不同，而這些尚需進(jìn)一步研究。

傳統(tǒng)的CIM定義為肌球蛋白缺失及肌肉收縮功能更進(jìn)一步損壞[12-13]。肌酸激酶可能正常或輕度升高[13]。研究表明去神經(jīng)支配肌肉暴露在大劑量皮質(zhì)類固醇中將會(huì)導(dǎo)致選擇性粗肌絲丟失，并且去神經(jīng)支配的肌肉皮質(zhì)類固醇受體增加[13]。具體哪種皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致這些改變并不是很清楚，其他毒素作用可能是導(dǎo)致代謝需求增加、肌紅蛋白丟失的原因，并最終導(dǎo)致普遍肌肉萎縮[14]。

也有研究證實(shí)CIM中存在肌纖維細(xì)胞膜功能紊亂。Allen等[13]用針刺肌電圖直接刺激脛骨前肌后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，但單一肌纖維傳導(dǎo)減慢，表明肌纖維細(xì)胞膜不能完成信號(hào)轉(zhuǎn)化。但目前并不確定肌纖維膜傳導(dǎo)異常是導(dǎo)致肌球蛋白丟失的原因還是結(jié)果。動(dòng)物模型證實(shí)這些改變部分與鈉離子通道失活有關(guān)[15]。

CIP的軸索損傷的具體機(jī)制并不清楚。其中1個(gè)可能的損傷機(jī)制是微循環(huán)改變與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)[16]。細(xì)胞因子、一氧化氮及其他活性氧產(chǎn)生增加使有氧氧化變?yōu)闊o(wú)氧氧化[2,16]，并由此導(dǎo)致遠(yuǎn)端神經(jīng)缺血和變性。

CIP神經(jīng)元功能紊亂的第2個(gè)機(jī)制與血管通透性增加伴神經(jīng)內(nèi)膜白細(xì)胞增加形成水腫有關(guān)[17]，而低蛋血癥和血糖增多可加重水腫[18]。另外，鈉離子通道失活導(dǎo)致周圍神經(jīng)興奮性減低也與神經(jīng)功能紊亂的病理生理學(xué)有關(guān)[15]。CIP和CIM中都有鈉離子通道的失活及靜息膜電位的改變[15]。CIP可強(qiáng)化CIM在去神經(jīng)支配電位中的重要性[13]。

4 臨床表現(xiàn)

患者臨床表現(xiàn)因潛在疾病過(guò)程而有輕微的差別。CIM主要表現(xiàn)為近端無(wú)力，無(wú)感覺障礙，而肌肉萎縮的程度取決于疾病的時(shí)程。CIP主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力，伴有感覺改變，并且有局限性肌肉萎縮，而CIPNM主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)近端均無(wú)力，但以近端無(wú)力為主，遠(yuǎn)端感覺缺失及不同程度萎縮。早期反射保留，但隨著無(wú)力進(jìn)展逐漸消失。ICU患者臨床檢查及局限性在于鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用及氣管插管可能影響其可靠性。其中最重要的是患者延髓肌很少累及，主要表現(xiàn)為四肢癱瘓而面部表情肌保留[19]。

5 診 斷

CIM、CIP、CIPNM的診斷主要依賴于電生理檢查。盡管肌肉無(wú)力和通氣障礙的原因很多，但中等程度的彌漫性肌肉無(wú)力是其合理的評(píng)估指標(biāo)。除神經(jīng)肌肉疾病外，其他引起肌肉無(wú)力的病因也應(yīng)該考慮到。其中引起通氣障礙的非神經(jīng)肌肉疾病包括原發(fā)性肺部疾病、心臟疾病、內(nèi)分泌疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[20]。其他可出現(xiàn)類似表現(xiàn)的神經(jīng)肌肉疾病包括GBS、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征、肉毒桿菌毒素中毒及進(jìn)行性神經(jīng)肌肉阻滯。病史及臨床檢查可將這些疾病與CIM、CIP、CIPNM區(qū)別開來(lái)，CIM、CIP、CIPNM無(wú)延髓肌麻痹、無(wú)自主神經(jīng)功能障礙并且無(wú)瞳孔改變[21-22]。

盡管CIM、CIP有部分可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于ICU患者來(lái)說(shuō)，完成神經(jīng)傳導(dǎo)及針刺肌電圖(EMG)仍然面臨著很多技術(shù)挑戰(zhàn)。其他的電子設(shè)備可能掩蓋神經(jīng)傳導(dǎo)及EMG表現(xiàn)，這給診斷帶來(lái)了一定的技術(shù)難題。盡管能夠確保非必要的裝置遠(yuǎn)離測(cè)試環(huán)境，但嚴(yán)格的技術(shù)要求依然是診斷挑戰(zhàn)。其中ICU最常遇到的生理挑戰(zhàn)包括全身水腫及體溫偏低，在神經(jīng)傳導(dǎo)研究中通過(guò)加熱裝置改變振幅和傳導(dǎo)速度。最后，患者的狀態(tài)不能配合EMG檢查也導(dǎo)致診斷困難。

CIM最常見的電生理改變是混合肌肉動(dòng)作電位波幅減低，低于正常下限的50%[23]，有些患者可出現(xiàn)動(dòng)作電位時(shí)程增加。這些異常可在發(fā)病72h內(nèi)發(fā)現(xiàn)，并且隨著疾病的進(jìn)展在后續(xù)復(fù)查中這些改變會(huì)更差[24]。CIM感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通常正常，而如果患者出現(xiàn)異常可能是由于并存的神經(jīng)病變或者因ICU常見的干擾因素如穩(wěn)定、水腫及記錄部位影響。CIM常可見到肌細(xì)胞膜興奮性減低。Rich及Pinter通過(guò)刺激腓神經(jīng)測(cè)量脛骨前肌的動(dòng)作電位，并且通過(guò)直接刺激肌肉評(píng)估細(xì)胞膜興奮性發(fā)現(xiàn)，CIM神經(jīng)刺激最大肌肉動(dòng)作電位與直接肌肉刺激的比率是1，而CIP中這一比率<0.5[25]。通過(guò)應(yīng)用類似但不同的技術(shù)手段也得到了相同的結(jié)論[26]。嚴(yán)重CIM可見肌肉動(dòng)作電位減低。標(biāo)準(zhǔn)針刺肌電圖檢查顯示正波、纖顫電位，其中71%～100%的患者兩者可同時(shí)出現(xiàn)，并且出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)單位振幅減低及多相波。

CIP電生理表現(xiàn)與長(zhǎng)節(jié)段軸索性多發(fā)性神經(jīng)病類似，主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動(dòng)作電位及混合肌肉動(dòng)作電位明顯減慢，并且一般雙側(cè)多見，通常下肢比上肢更常見[23]。最初發(fā)現(xiàn)CIP發(fā)生于危重疾病的2周，但也有報(bào)道進(jìn)入ICU72h內(nèi)即可出現(xiàn)[27]。在起病2周內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)針刺肌電圖顯示近遠(yuǎn)端肌肉正波和纖顫電位，但也可在1周內(nèi)出現(xiàn)， 而運(yùn)動(dòng)單位電位募集減少及形態(tài)改變程度與研究時(shí)間相一致，有時(shí)面部表情肌也可出現(xiàn)纖顫電位[23]。

呼吸衰竭和脫機(jī)困難即獲得性肌無(wú)力是危重癥患者最常見的癥狀，膈神經(jīng)和橫膈膜的檢查可幫助診斷。膈肌EMG可發(fā)現(xiàn)纖顫電位和正銳波或運(yùn)動(dòng)單位電位減低，膈神經(jīng)傳導(dǎo)可出現(xiàn)潛伏期延長(zhǎng)或運(yùn)動(dòng)單位電位減低[28]。自發(fā)呼吸試驗(yàn)中橫膈膜的移動(dòng)受限與膈肌無(wú)力一致，但I(xiàn)CU獲得性肌無(wú)力患者無(wú)橫膈膜移動(dòng)受限[29]。盡管對(duì)診斷有幫助，但橫膈膜EMG應(yīng)用對(duì)ICU來(lái)說(shuō)仍然存在技術(shù)挑戰(zhàn)。

由于ICU神經(jīng)傳導(dǎo)檢查受限，因此肌活檢對(duì)最終診斷或許有幫助。Raghig等描述了10例臨床診斷為CIP、CIM或CIPNM的患者，最終病理診斷與臨床診斷相符的有9例，其中3例臨床和電生理診斷不能確診，最終靠活檢確診[30]。CIM典型的病理學(xué)所見包括選擇性肌球蛋白丟失并且2型纖維比1型纖維丟失更常見。Amato和Russell描述并且證實(shí)了肌活檢特點(diǎn)[31]。CIP肌活檢顯示小肌肉纖維去神經(jīng)和神經(jīng)再支配，肌纖維群萎縮，神經(jīng)活檢顯示感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)廣泛軸索變性[22]。CIPNM肌活檢顯示CIM和CIP特征，其中CIM主要表現(xiàn)為粗肌絲丟失，CIP主要表現(xiàn)為去神經(jīng)和神經(jīng)再生，神經(jīng)活檢可發(fā)現(xiàn)軸突變性[22]。

6 治療及預(yù)后

與不伴有神經(jīng)肌肉無(wú)力的患者相比，神經(jīng)肌肉無(wú)力會(huì)使患者的住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)[22]。在12個(gè)研究中有9個(gè)研究表明ICU中伴或不伴有CIPNM的患者兩者相比，病死率沒有明顯差別，但其中7個(gè)研究中的3個(gè)研究表明CIPNM導(dǎo)致患者住院病死率增加，病死率為16%～55%，且存活的患者大部分合并有慢性嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。引起這些ICU患者的慢性并發(fā)癥的原因有很多，包括因原發(fā)功能障礙導(dǎo)致的心理應(yīng)激、肺功能不全、疼痛及運(yùn)動(dòng)無(wú)力[32]。20%的CIM、CIP或CIPNM患者在疾病好轉(zhuǎn)時(shí)仍然存在持續(xù)的運(yùn)動(dòng)和感覺功能障礙[32]。且不同的疾病恢復(fù)途徑不同。Guarneri等隨訪了依據(jù)電生理診斷為CIM、CIP或CIPNM的患者，發(fā)現(xiàn)12例CIM患者中有11例在6個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù)，但CIP和CIPNM的患者痊愈率及總體改善率更低，7例患者中只有2例痊愈[32]。目前很多研究證實(shí)CIM比CIP或CIPNM恢復(fù)更快、痊愈率更高[5,32]。在后續(xù)12個(gè)月甚更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪中孤立的CIM的電生理檢查都沒有更進(jìn)一步的肌病病變改變。嚴(yán)重殘疾的患者占14.2%～66.7%[32]。恢復(fù)的患者中最明顯的改善是在發(fā)病的6～12月內(nèi)[5,33]，但患者24月內(nèi)都有康復(fù)的可能，Intiso等報(bào)道了完全康復(fù)的患者中23%發(fā)生在疾病病程的12～24月內(nèi)[34]。

CIM、CIP或CIPNM主要的危險(xiǎn)因素包括全身炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥、高血糖癥、女性、血管升壓藥物應(yīng)用、腎臟替代治療、類固醇及神經(jīng)肌肉阻滯[2，5,6,10]。CIM、CIP或CIPNM的特殊治療和預(yù)防，最重要的是血糖控制，因?yàn)閲?yán)格的血糖控制是唯一1個(gè)臨床證實(shí)有效的干預(yù)措施。電生理診斷為CIPNM的患者中常規(guī)血糖控制與強(qiáng)化血糖控制相比可明顯改善其預(yù)后[34]。但隨訪研究卻表明嚴(yán)格控制血糖會(huì)增加患者病死率，因此關(guān)于合適的治療措施仍然存在爭(zhēng)議[35]。在病理生理環(huán)節(jié)研究表明炎癥反應(yīng)可能與CIM、CIP或CIPNM有關(guān)，因此治療過(guò)程中免疫調(diào)節(jié)也有嘗試。Mohr等最初的回顧性研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)可能改善預(yù)后，但對(duì)電生理診斷為CIM、CIP或CIPNM患者行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)無(wú)益處且提前終止了試驗(yàn)[36]。研究進(jìn)一步證實(shí)調(diào)整促炎性細(xì)胞因子可能是有利的，其中分化因子15的增長(zhǎng)可能用來(lái)進(jìn)一步評(píng)估ICU獲得性肌無(wú)力的治療效果[37]。

盡管并沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估物理治療對(duì)CIM、CIP或CIPNM的療效，但早期活動(dòng)能減少臥床時(shí)間[38]。Ali等將35例行間斷性理療的患者與19例每周5次每天集中治療30 min的患者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)理療時(shí)間延長(zhǎng)的患者中有32%的患者完全康復(fù)出院而間斷理療的患者有11%完全康復(fù)，但2組中都有57%的患者康復(fù)出院[39]。Nordon-Craft等[40]對(duì)插管時(shí)間>7 d的患者行每周5 d每天30 min的理療也證實(shí)了此項(xiàng)干預(yù)措施的安全性和可行性，而其他著眼于評(píng)估所有的ICU患者的研究表明盡管早期活動(dòng)及理療可能改善患者的長(zhǎng)期及短期結(jié)局，但I(xiàn)CU獲得性肌無(wú)力卻沒有改變[41]。對(duì)不能行理療的患者，被動(dòng)機(jī)械負(fù)荷證實(shí)可以改善患者肌力，但它的局限性在于不能描述潛在的電生理異常[42]。另一研究發(fā)現(xiàn)對(duì)ICU患者每天30 min的直接肌肉電刺激可輕度減少肌肉萎縮[43]；后來(lái)一大型隨機(jī)研究對(duì)52例臨床診斷為CIPNM患者每天進(jìn)行55 min的雙下肢刺激，結(jié)果證實(shí)其發(fā)生率減少,脫機(jī)時(shí)間延長(zhǎng)并且能改善運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分[44]。

盡管對(duì)特定的ICU獲得性肌無(wú)力的直接治療有限，但提前預(yù)測(cè)及積極防治并發(fā)癥對(duì)肌無(wú)力有很重要的意義。對(duì)所有臥床患者，預(yù)防深靜脈血栓形成相當(dāng)重要。盡管對(duì)何時(shí)開始預(yù)防性治療仍有爭(zhēng)議，但目前認(rèn)為早期啟動(dòng)預(yù)防性治療較好。對(duì)這些患者來(lái)說(shuō)在預(yù)防壓瘡方面四肢體位擺放與局部加壓癱瘓部位一樣重要。另外，常規(guī)全身皮膚評(píng)估對(duì)早期壓瘡患者的診斷和治療都很重要。盡管早期營(yíng)養(yǎng)攝入可能并不能改變ICU患者的肌萎縮數(shù)量，但有研究證實(shí)可改變ICU患者的結(jié)局[45]。

7 結(jié)束語(yǔ)

對(duì)ICU患者來(lái)說(shuō)，神經(jīng)肌肉無(wú)力臨床檢查可能面臨較大挑戰(zhàn)，但電生理診斷及其臨床表現(xiàn)、肌活檢可以幫助CIM、CIP或CIPNM的診斷。雖然目前的診斷及其有效的治療方法有限，但認(rèn)識(shí)并及時(shí)診斷這種疾病對(duì)危重癥患者來(lái)說(shuō)非常重要。

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