老年癲癇的臨床特點

李尚霖 吳遜 王薇薇

癲癇是常見的神經系統疾病，據2016年報道，全球有7000萬癲癇患者[1]。依據2010國際抗癲癇聯盟診斷標準，癲癇發作(seizure)是指腦神經元異常過度、同步化放電活動所造成的一過性臨床表現。癲癇(epilepsy)是一種以具有持久性的致癇傾向為特征的腦部疾病，間隔24 h至少有2次非誘發性發作。老年階段是癲癇及癲癇發作的高峰時期[2]。60歲及以上的老年人中癲癇及癲癇發作的年發病率要高于其他年齡段[3]。目前，將年齡≥65歲的人群定為老年人群。在老年人群的神經系統疾病中癲癇患病率僅次于癡呆和腦血管病。有數據表明癲癇在65～69歲人群中的年發病率為85/10萬,在80歲以上人群中的年發病率為159/10萬,而在其他所有年齡段人群中為80.8/10萬[4]。另有數據表明65歲以上人群中癲癇的發病率為240/10萬。新發癲癇25%發生在65歲以上人群中[5]。預計2020年一半以上的新發癲癇發作將出現在60歲以上人群中[6]。同時，急性癥狀性癲癇發作在老年人中常見，60歲以上人群中發生率為50～100/10萬，男性發病率高于女性。老年癲癇患者的病死率高于年輕人群[7]。由于老年癲癇的較高發病率、較高病死率及臨床診斷的較高難度，對臨床神經內科醫師的診治水平提出了較高的要求。提高診斷的準確性，避免漏診、誤診，對老年癲癇患者具有重要的意義。本研究對國內外老年癲癇的臨床特點進行綜述。

1 老年癲癇患者的病因

2014年國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)修改癲癇病因診斷為結構性、代謝性、免疫性、遺傳性、感染性及不明原因性[8]。這些病因在不同年齡組所占的比重不同。年輕癲癇患者常見遺傳性病因，老年人群中多以繼發如腦血管病、變性病、顱內腫瘤、顱腦外傷、代謝障礙、藥物等引起顱腦損傷的病因為主[6,9-10]。

1.1 腦血管病

腦血管病是已知的老年人新發癲癇病因中最常見的，占30%～50%[11-12]。癲癇可以發生在腦卒中后，也可以作為腦血管病的早期臨床表現。急性腦血管病中有4.4%～8.9%患者有癲癇發作[13-14]，而其中2/3患者會發展為腦卒中后癲癇[15]。癲癇的發生風險在腦卒中后1年內提高20倍，大部分發生在腦卒中后3個月～1年內[16]。腦卒中后癲癇的常見病因為缺血性腦卒中、顱內出血以及蛛網膜下腔出血[17-18]。癲癇多起源于部分損傷的某一區域，而非完全壞死區[19-21]，缺血性腦卒中的出血轉化也是癲癇的1個危險因素[22]。栓塞性腦卒中比短暫性腦缺血發作或腔隙性腦梗死在15 d內出現癲癇發作的風險更高。一項大樣本(6044例)腦卒中后癲癇研究表明，腦卒中后24 h內出血性腦卒中比缺血性腦卒中癲癇發生的頻率更高，分別為8.4%和2.4%[17]。出血性腦卒中，尤其是腦葉出血累及皮層受損更容易發生腦卒中后癲癇，蛛網膜下腔出血比顱內出血更容易發生癲癇[18]。此外，腦小血管病也是癲癇發生的病因。據報道，腦血管病一些危險因素如高血壓病、高脂血癥、大動脈及外周血管病等腦血管危險因素與癲癇病因相關，這些腦小血管病往往臨床上并沒有腦卒中發作，僅僅為影像學上證實[6]。伴有認知損害的腦血管病(如腦白質疏松癥和腔隙性腦梗死)患者相比起無認知損害的患者更容易發生腦卒中后癲癇[23]。除了上述常見的腦血管病，其他一些腦血管病如腦靜脈及靜脈竇血栓形成或血管畸形也是癲癇的危險因素[24]。

1.2 中樞神經系統感染

中樞神經系統感染是發生癲癇的重要危險因素。腦炎或腦膜炎患者發生癲癇的風險是普通人群的7倍，患癲癇的風險在感染后5年內最高，并且在15年內持續存在[25]。老年人由于免疫力低且伴有基礎疾病，易發生中樞神經系統感染性疾病，如結核、梅毒、HIV、寄生蟲等。其中病毒性腦炎較細菌性腦膜炎患癲癇的風險高。中樞神經系統感染后繼發性癲癇在發展中國家比在發達國家更常見。

1.3 伴有認知損害的原發性神經系統退行性疾病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)以及其他退行性疾病是癲癇的危險因素[26-28]，占老年人癲癇病因的10%～20%[29]。據報道，相較于同齡人群罹患各種類型癡呆的患者發生癲癇的風險提高至5～10倍[30]。在所有認知障礙為病因的癲癇患者中AD占絕大多數，AD患者罹患癲癇的風險是同年齡人群的3～87倍。非AD類認知功能障礙中癲癇部分性發作的風險(11倍)比全面性發作的風險(7倍)更高[30]，且其中克雅氏病相較于血管性癡呆、路易體癡呆等發生癲癇的風險更高(其癲癇發生率約為20%)[31]。認知功能障礙患者發生癲癇的風險同時受癡呆嚴重程度和病程的影響[32]。癡呆越嚴重，癲癇的發生率越高。癲癇發生率在輕度癡呆者中為1.5%～16%，在嚴重癡呆患者中為9%-64%[28]。癲癇多發生于癡呆進程的第6.8年[32-33]。隨癡呆病程進展，癲癇發生風險提高[34]。在AD患者中腦電圖異常放電往往提示有癲癇發生的風險[33]，因此對于AD患者行腦電圖檢查十分重要。

1.4 頭外傷

頭外傷是癲癇的1個常見的病因，占癲癇病因的5%[35]。頭外傷之后1年內癲癇發病率最高，但在頭外傷后10年均有較高的癲癇發作風險[36]。與外傷后癲癇相關的危險因素包括穿通傷、雙側頂葉或多發挫傷、顱內出血、額顳葉損傷、顱骨骨折、蛛網膜下腔出血、腦中線移位超過5 mm、失憶或意識喪失超過1 d、外傷早期的癲癇發作等[35,37-38]。

1.5 顱內腫瘤

顱內腫瘤是老年人中僅次于腦血管病的另一常見病因，同時癲癇發作也是顱內腫瘤的常見臨床表現。20%～40%的顱內腫瘤首發癥狀表現為癲癇發作，疾病進程中20%～45%有癲癇發作[39]。增加老年人癲癇風險的顱內腫瘤包括原發性腦腫瘤和腦轉移瘤，其中原發性腫瘤包括中樞神經系統淋巴瘤、腦膜瘤、室管膜瘤和星形細胞瘤。腦轉移瘤多起源于肺、膀胱、肝、胰腺、乳腺、結腸等[40]。其中，神經膠質瘤、腦膜瘤以及腦轉移瘤是引起癲癇的常見顱內腫瘤[41]。腦原發性腫瘤相較于腦轉移瘤更容易發生癲癇[39]。同時，腫瘤的部位也是影響癲癇發作的1個重要因素。一般來說，位于顳葉、額葉、頂葉的腫瘤比位于白質的腫瘤更容易引起癲癇[18]。

1.6 少見及不明原因

除外上述病因，仍有1/3～1/2的老年癲癇存在其他病因[11]。其中，邊緣葉腦炎和可逆性后部白質腦病是老年人新發癲癇少見的病因。邊緣葉腦炎為難治性癲癇，意識障礙以及行為異常，多為副腫瘤綜合征。可逆性后部白質腦病多見于老年人免疫抑制患者，多表現為頭痛、意識障礙、癲癇發作、嘔吐、視力障礙等。由于老年人共患病的存在，使用的一些藥物可能有致癇作用，例如抗精神病藥物、抗抑郁藥、抗生素類、茶堿、左旋多巴、噻嗪類利尿劑、安非他酮、氯米帕明等[25]。此外，酒精戒斷、CO中毒、電解質紊亂、低血糖或高血糖、甲狀腺功能減退等代謝性疾病也會誘發癲癇發作，但是這些往往隨著電解質及代謝誘因的糾正而得到改善，不需要長期使用抗癲癇藥物治療。

2 診斷及鑒別診斷

2.1 老年癲癇的臨床表現

與其他年齡段的癲癇患者相比，老年癲癇的臨床表現特異性較差。癥狀往往不典型，常常表現為意識障礙、精神和行為改變。癲癇發作后狀態通常延長，尤其存在腦功能異常時。癲癇后狀態老年人可以持續達數小時或數天，年輕人常為幾分鐘。相比起年輕人，臨床發作多輕微且不易察覺。目前一般認為老年癲癇以局灶性發作為主要臨床表現形式，約為70%，但發作表現常常不典型[42]。復雜部分性發作繼發全面性發作在老年癲癇患者中比例為26%，而在年輕患者中此比例高達65%[43]。也有研究表明，雖然老年癲癇中全面性發作較部分性發作少見，但無統計學意義[44]。老年癲癇患者局灶性發作常常表現為精神或意識的改變，容易被患者、家屬甚至醫師忽略[45]。同時老年患者常常存在一些共患病，使得癲癇的診斷及鑒別診斷的難度更高。

2.2 診斷

癲癇的診斷可分為5個步驟，即①確定發作性事件是否為癲癇發作，是誘發性癲癇發作還是非誘發性癲癇發作；②確定癲癇發作的類型；③確定癲癇及癲癇綜合征的類型。傳統上，臨床出現2次(間隔至少24 h)非誘發性癲癇發作時就可診斷為癲癇；④確定癲癇病因；⑤確定殘障和共患病。

為明確癲癇診斷，完整的病史是最重要的環節，尤其癲癇發作很多時候伴有意識障礙，老年癲癇患者常常因為全面強直-陣攣發作相對少見，臨床發作表現不典型，容易被照顧者忽視。完善全身系統及神經系統體格檢查對于明確癲癇診斷包括病因診斷及共患病的判斷有重要意義。此外，明確癲癇診斷尚需要根據臨床病史、體格檢查結合選擇性地完善輔助檢查如腦電圖、神經影像學、其他檢查如血液檢查、尿液檢查、腦脊液檢查、心電圖等。依據患者的病史、體征、頭顱影像學、腦電圖等臨床資料，滿足癲癇的診斷標準且年齡超過65歲，可診斷為老年癲癇。也有研究曾制定老年癲癇的診斷標準，依據臨床發作表現、發作后癥狀及體征、既往史、誘發因素、腦電圖表現、影像學表現等方面的不同程度分為確定標準、主要標準、次要標準[46]。

2.3 老年癲癇的鑒別診斷

從癲癇的鑒別診斷上講，臨床上的發作性事件可分為癲癇發作和非癲癇發作。癲癇發作的本質是腦神經元突然異常放電導致的臨床表現，有一過性、反復性及刻板性的特點，多伴有腦電圖的癇性放電。癲癇發作需要與非癲癇發作的其他事件相鑒別。此外，中老年患者共患病多，癲癇發作臨床表現有時欠缺特異性，鑒別診斷尤為重要。

2.3.1 其他神經系統疾病

1)短暫性腦缺血發作：短暫性腦缺血發作有時會被誤診為癲癇發作。在一些頸動脈系統栓塞的患者中癲癇發作可能是唯一的臨床表現。但是腦缺血多有神經系統功能缺損癥狀，但是癲癇多表現為功能畸變及過度的癥狀。一般相較于TIA來說，癲癇時間發作較短，一般不超過5 min，并且可能出現意識障礙[47]，而在TIA中意識障礙不很常見。此外，TIA患者中的局灶癥狀通常表現為腦卒中樣，在發作開始時就達到頂峰，但是癲癇發作的癥狀通常會在數秒鐘逐步進展。完善神經影像學及腦血管病相關危險因素的篩查對于鑒別診斷也有重要意義[25]。

2)短暫性全面性遺忘：短暫性全面性遺忘是一種突然發生的順行性失憶，需要與癲癇發作中的復雜部分性發作相鑒別。然而，短暫性全面性遺忘患者發作時意識清楚，認知功能保留，只是不能形成記憶，并且會反復詢問所處環境的問題，可以持續數小時，通常不會反復發生。復雜部分性發作會伴有意識障礙[25]。

3)偏頭痛：一些癲癇發作的癥狀與偏頭痛臨床表現相似，如伴有視覺先兆的偏頭痛需要與枕葉癲癇的臨床表現有相似之處。尤其在老年人群中有時偏頭痛并不表現為頭痛，可能僅僅存在視覺先兆，且腦電圖也可以表現出異常，需要與癲癇發作鑒別。通常，偏頭痛先兆癥狀持續時間較長，視幻覺多為閃光、暗點、偏盲、視物模糊，少見意識障礙，發作持續時間較長，可達幾小時或幾天，腦電圖正常或表現為非特異性慢波，而枕葉癲癇先兆持續時間相對較短，除閃光、暗點外，有的為復雜視幻覺，先兆后可出現全身強直-陣攣發作，多伴有意識障礙，發作時間往往較短，腦電圖可見癲癇樣放電[25]。

2.3.2 其他系統疾病

1)心血管疾病：心血管疾病中最容易和中老年癲癇混淆的是暈厥。老年人暈厥可以與體位改變無關，可以無任何征兆的出現，可以出現受傷和尿失禁，并且意識障礙的時間略長，需要與癲癇發作鑒別。一般來講，暈厥常常伴有發作前誘因如精神緊張、疼痛刺激等，可有較長時間的前驅癥狀，發作一般多在站立位或坐位出現，皮膚顏色蒼白，較少伴有尿失禁及舌咬傷，無或少見發作性意識模糊和自動癥，發作期間腦電圖多正常，完善直立傾斜試驗、24 h動態心電圖等檢查可出現異常，而癲癇發作通常無誘因，前驅癥狀缺如或短暫，發作多與體位變化無關，皮膚顏色正常或發紺，常伴有尿失禁和舌咬傷，發作后意識模糊和自動癥多見，發作間期腦電圖多異常。

2)內分泌代謝性疾病：低血糖通常很少引起完全的意識喪失，但有時臨床表現可以類似暈厥發作或精神運動性發作，發作前常常伴有饑餓、無力、顫抖、異常行為等，血液檢查提示低血糖可明確診斷。老年患者有時常出現低鈉血癥，需要完善血電解質檢查進行鑒別。

3)睡眠障礙：老年患者較容易發生睡眠障礙，其中快速動眼期睡眠行為異常(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)常見，尤其在60歲以上人群中，可出現快速動眼期睡眠的行為異常如大喊大叫、踢打、咒罵，多伴有生動的夢境[48]。由于很多的癲癇發作類型如額葉癲癇也容易在睡眠中發病，也表現為一定的運動、意識障礙如睡眠中的全面-強直發作、額葉起源的癲癇發作。因此，需要鑒別睡眠中的臨床發作是否為癲癇發作。通常，夜間睡眠中出現異常行為的患者中7%～10%需要與快速動眼期睡眠行為異常相鑒別。RBD患者的異常行為發作主要發生在睡眠周期的后半部分即快速動眼期，而夜間額葉癲癇的發作通常幼年發病，并且主要集中在睡眠前30 min內。不安腿綜合征在老年人群中也比較常見，需要與癲癇鑒別。錄像-睡眠多導監測是鑒別睡眠障礙和癲癇發作的最可靠方法(比如腦電圖正常或者僅存在REM期的腦電圖異常，而癲癇患者的癲癇異常波可出現在睡眠的任何時期)

4)心因性非癲癇發作(psychogenic nonepileptic seizures,PNES):心因性非癲癇發作占據誤診為癲癇發作的90%[49-50]。在總體人群中也很常見，發生率為2～33/10萬。心因性非癲癇發作的主要人群多為青年女性，但是在男性以及老年人群中也可出現[51]。一般來講，心因性非癲癇發作的發作頻率較高，有不同于癲癇發作的誘發因素如壓力、情緒刺激、疼痛、聲音刺激后發生，發病相對癲癇發作緩慢，發作形式多樣多變，有強烈自我表現動作，多在有人場合發作，睡眠中罕有發作，不伴有意識喪失，瞳孔正常，對光反射存在，面色發紅或蒼白，發作持續時間較癲癇發作長，可達數小時，安慰或暗示后緩解，發作后稍有不適主訴，腦電圖一般正常[25]。

3 老年癲癇的治療

老年癲癇的治療包括2個方面，即一是針對病因的治療；二是抗癲癇治療。在抗癲癇治療中一般首選抗癲癇藥物治療。如果臨床上有2次及以上癲癇發作，診斷為癲癇的患者應立即給予抗癲癇藥物治療，同時進行病因及共患病的治療。單次發作的非誘發性癲癇是否給予抗癲癇藥物干預目前仍然存在爭議。一項前瞻性多年齡段人群研究結果表明，單次非誘發性發作患者早期給予抗癲癇藥物與明確癲癇診斷后再進行干預兩者的長期癲癇發作緩解率無統計學差異[52]。但是如果患者腦電圖、神經影像學檢查提示再次發作癲癇風險較高或者患者要求服用藥物時也可以早期給予治療。其他癲癇的治療手段還可以選擇癲癇外科治療、迷走神經刺激等。小樣本研究表明，外科手術治療、迷走神經刺激等治療方式的療效在老年人群和成年人群中大致相同[53-55]。

抗癲癇藥物治療對老年癲癇有效，一般80%的患者規律服用抗癲癇藥物可無癲癇發作[56]。因此，老年癲癇患者治療首選藥物治療，選藥的基本原則與青年人一致，但是選用治療藥物時需要考慮多方面的因素。老年人由于生理或病理變化對藥效學和藥代動力學的影響，通常對抗癲癇藥物敏感，應盡可能緩慢加量、維持較低的有效治療劑量，加強必要的血濃度檢測。老年癲癇患者常常伴隨一些共患病，需要長期服用其他藥物的情況較常見，應系統性考慮服用的非抗癲癇藥物與抗癲癇藥物的相互作用以及多種抗癲癇藥物聯合應用之間的相互作用。老年患者容易出現骨質疏松，尤其是絕經后的女性患者，建議盡可能避免使用有肝酶誘導作用的抗癲癇藥物，并可補充維生素D和鈣劑。抗癲癇藥物的使用在減少老年癲癇患者的發作次數的同時還需要考慮對老年患者認知、睡眠、精神行為等功能的影響，從而提高老年癲癇患者的生活質量。此外，中老年人群相較年輕人來說更容易出現藥物副作用[57,59]。

3.1 藥物選擇

當確診為癲癇時，首選抗癲癇藥物治療。老年人群中的新發癲癇多為局灶性發作。因此，一般選用治療部分性發作的效果好的藥物或者廣譜的抗癲癇藥。選用藥物的時候需要注意藥物療效性、可能的短期及長期副作用、與其他藥物的互相作用、費用等。Rowan等人的關于老年期初發癲癇的隨機研究中比較拉莫三嗪、卡馬西平、加巴噴丁的療效，發現三種藥物在治療癲癇方面療效相似，但是患者對拉莫三嗪和加巴噴丁的耐受性較卡馬西平高[58]。國際抗癲癇協會一項綜述中評價四項單藥治療老年初發部分性發作的隨機對照研究，只有一項研究為I級證據，文中綜合上述研究結果提示拉莫三嗪和加巴噴丁是A級證據，卡馬西平是C級證據，托吡酯和丙戊酸鈉為D級證據[59]。還有一些研究表明，一些新型的抗癲癇藥物如奧卡西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺對治療老年癲癇安全、有效，但仍需大量的隨機對照試驗進一步證實[60-62]。有些隨機對照試驗的亞組分析提示左乙拉西坦對老年癲癇有效并且在藥代動力學上具有優勢[63-64]。近期一項比較卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦的藥物療效的隨機對照試驗中三者撤藥時間拉莫三嗪和左乙拉西坦略優于卡馬西平，但是無統計學差異[65]。總體來說，新型抗癲癇藥物在減少藥物副作用、藥代動力學及藥物與藥物之間相互作用方面比傳統抗癲癇藥物更有優勢。

3.2 藥代動力學和藥效學

老年人群在藥代動力學及藥效學方面有特殊之處。一般來說，腎功能及腎臟清除率會隨著年齡的增長逐漸下降，會導致藥物的清除率降低。此外，很多抗癲癇藥物通過肝臟細胞色素P450酶系統代謝，在一些老年患者中尤其伴有嚴重疾病的患者肝功能下降，導致代謝減少并可能提高血藥濃度[66]。同時隨著年齡增長，體內平衡機制逐漸衰退，受體敏感性改變或數量減少，影響維持藥物血藥濃度的能力。因此，相比年輕患者，老年患者不良反應的發生率和敏感性更高。此外，有一些抗癲癇藥物的自身特殊不良反應同樣需要注意，如較年輕人老年患者應用奧卡西平更容易出現低鈉血癥[67]。因此，建議抗癲癇藥物初始治療時需選用合適的藥物，采用較低的劑量。

3.3 藥物之間的相互作用

由于很多藥物均通過肝細胞色素P450酶系統代謝，而老年患者由于共患病比較多，會服用較多其他藥物。一項研究顯示，74.7%的老年癲癇患者同時使用其他非抗癲癇藥物類藥物(29.3%1種，21%2種，10.2%3種)，最常見的合并用藥為血小板聚集抑制劑等藥物[62]。抗癲癇藥物中有很多有酶誘導作用如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等，因此會增加其他藥物的代謝如抗心律失常藥物、降壓藥物、精神類藥物、抗腫瘤藥物及抗凝類藥物如華法令。因此，在抗癲癇藥物初次應用或者調整劑量時需要神經內科醫生及其他科醫生密切溝通。一些新型的抗癲癇藥物如左乙拉西坦、拉莫三嗪、拉科酰胺的酶誘導活性比較小，對于其他藥物的代謝影響較小，藥物之間相互作用較小。還有一些抗癲癇藥物為肝酶抑制劑如丙戊酸鈉，但應用時同樣需要劑量調整。

3.4 注意并發癥

對于老年癲癇患者來說，選用抗癲癇藥物治療時除了需要考慮上述情況外，需要注意并發癥。中老年患者骨密度下降，尤其是女性絕經后。長期應用抗癲癇藥物特別是有肝酶誘導作用的藥物，由于加速維生素D的代謝，更容易出現骨質疏松，增加骨折的風險[68-69]。有研究表明，對長期應用肝酶誘導劑類抗癲癇藥物的中老年患者加用高劑量(4000IU/d)的維生素D有助于增加骨密度[70-71]。一些新型抗癲癇藥物如左乙拉西坦、拉莫三嗪等不影響骨密度和骨代謝[72]。同時，癲癇患者本身由于多種因素常伴有認知功能受損，一些抗癲癇藥物可能由于降低神經元興奮性而導致認知和精神損害，影響生活質量[73]。據文獻顯示，一些抗癲癇藥物如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、托吡酯均對認知有負面作用，而新型抗癲癇藥物如左乙拉西坦、拉莫三嗪對認知功能影響較小[74]。

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