吉蘭-巴雷綜合征發病機制的研究進展

盧祖能 陽玉潔 王云甫

吉蘭-巴雷綜合征是一種自身免疫性多發性神經根神經病，是目前世界范圍內引起急性遲緩性癱瘓的常見疾病，其確切的病因未明，本病具有自限性，但部分患者會遺留較嚴重的后遺癥。本研究對吉蘭-巴雷綜合征的病因及發病機制進行綜述,以期為臨床治療提供依據。

1 概 述

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome，GBS)是一種急性或亞急性起病，以周圍神經和神經根的脫髓鞘病變及小血管炎性細胞浸潤為病理特點的自身免疫性疾病，首發癥狀多為急性發生的，四肢對稱性遲緩性肌無力，部分患者還可出現自主神經功能障礙及呼吸肌無力，癥狀多在2～4周內達到高峰，呈單時相自限性疾病，恢復期可持續數周、數月甚至數年，腦脊液(CSF)檢測可有蛋白-細胞分離現象。該病主要由體液免疫介導，約2/3的病例發病前3周有感染的癥狀，常為呼吸道或消化道感染，有部分患者發病前期有疫苗接種史或手術外傷史，約有40%的患者發病前并無誘因[1-2]。GBS包括急性周圍神經病的多個亞型，GBS最常見的基本亞型是急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(AIDP),另一種亞型為急性運動軸突性神經病(AMAN),其神經功能缺損表現為純運動，如果感覺纖維也受累，這種亞型稱為急性運動感覺軸突性神經病(AMSAN)。Miller Fisher綜合征(MFS)是GBS少見的一種變異型，占GBS的3%～7.7%，患病人群以成年人為主，是以眼外肌麻痹、共濟失調、腱反射減退或消失三聯征為表現的感染后炎癥性脫髓鞘性神經病，MFS患者可能有面神經和后組腦神經受累，MFS與肢體無力和呼吸肌受累的重疊，這種形式也并不少見。有時也可見眼肌麻痹、面神經麻痹、延髓麻痹和感覺性神經病等幾種不同組合的頓挫型[3],除了這幾種類型外，還有急性泛自主神經病、急性感覺神經病等亞型。

2 病因與發病機制

2.1 前驅感染

臨床及流行病學資料顯示GBS的發病可能與空腸彎曲菌(campylobacter jejuni，CJ)的感染有關。CJ是一種革蘭陰性微需氧彎曲菌，有多種血清型，CJ可靶向作用于TLR2、TLR4、Sn、Siglec-7、Siglec-10、MGL、TREM2、LMIR5、TRIF和NLRP3等受體，使免疫系統被激活，產生相應的抗體來對抗病原體對空腸、回腸和大腸組織的損傷。CJ的某些組分與周圍神經的某些組分有相同的結構域，機體免疫系統發生識別錯誤，自身免疫細胞和自身抗體對正常的周圍神經組分進行免疫攻擊，致周圍神經脫髓鞘，這就是“分子模擬”機制[4]。Yuki等[5]用空腸彎曲菌的寡脂糖成功誘導了GBS的兔模型，其血清中有抗單唾液酸神經節苷脂1(GM1)的IgG抗體，電鏡下觀察兔的神經纖維可見巨噬細胞浸潤，在萎縮的軸突與髓鞘周圍之間巨噬細胞占據軸突周圍間隙，而髓鞘幾乎正常；癱瘓兔坐骨神經甲苯胺藍染色可見髓鞘呈卵園形，有髓纖維瓦勒(wallerian)樣變性。不同類型GBS可識別不同部位的神經組織靶位，臨床表現也不盡相同，但并不是所有亞型的CJ都能引起交叉反應，只有包含與人體周圍神經的神經元細胞膜上的神經節苷脂結構相似的脂寡糖成分的CJ亞型才會刺激人體的免疫系統，由免疫細胞產生引起上述交叉反應的抗體而致病[6]。有研究發現CJ的cstII基因的Thr51變異與GBS的發生密切相關，而Asn51基因變異亞型的CJ與MFS的發病有關[7]。幽門螺桿菌(HP)的生物學性狀與CJ相似，空泡毒素是HP主要的毒力致病因子，其結構與Na+/K+ATP酶的α亞單位有部分序列類似，故能通過交叉反應而損傷郎飛結的離子通道而致病。Kountouras等[8]發現GBS患者血清中抗HP-IgG抗體滴度明顯高于對照組，且與疾病的嚴重程度成正相關。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒(HBV)的外殼蛋白，HBsAg一般在感染HBV 1～2周后出現，HBsAg的多肽與周圍神經髓鞘的氨基酸序列有一段完全相同，故對于HBsAg(+)的人群機體可通過分子模擬機制對其共同多肽產生免疫反應，導致周圍神經脫髓鞘損害[9]。Kobori等[10]發現巨細胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒同時感染會使GBS患者發生呼吸衰竭的風險增加。肺炎支原體感染后引起的GBS與腦脊液中的抗半乳糖腦苷脂抗體相關，除了這幾種病原體外GBS的發病還與EB病毒、流感病毒、水痘—帶狀皰疹病毒、流感嗜血桿菌、HIV病毒、麻疹病毒以及最新報道的寨卡病毒(1/4000)、腸道病毒D68、伯氏疏螺旋體、登革熱病毒等病原體的感染密切相關[11-12]。

2.2 誘因

2.2.1 接種疫苗

疫苗的本質是由病原微生物(如細菌、立克次氏體、病毒等)及其代謝產物經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的、不致病但保留其免疫原性的病毒或抗原成分。自從1976年美國發生了因使用豬流感疫苗而導致成年人患GBS的風險增加到8倍，GBS患者人數在短期內增加這一事件后接種疫苗和GBS的因果關聯性判定就成為關注的熱點。但是到目前為止仍然沒有充分的證據能夠證明二者之間存在必然的聯系。部分人群在接種疫苗后1～2周出現GBS的癥狀，這可能屬于IV型遲發性變態反應，變態反應是預防接種后最常出現的不良反應，由疫苗引起的神經系統變態反應的發生率極低，可能出現的有狂犬疫苗，其他可能有麻疹疫苗、脊髓灰質炎口服疫苗以及破傷風類毒素，對于H1N1流感疫苗來說，大量的研究表明接種H1N1流感疫苗誘發GBS的概率很小(1.6/10萬)，與接種流感疫苗的人群相比，感染流感病毒的人群患GBS的風險要高出4～7倍[13]。Arias等[14]開展的一項有關GBS與接種流感疫苗的薈萃分析發現，GBS的發病與接種流感疫苗(季節性或流行性)具有相關性，且結果有統計學差異，但是并不能確定這些GBS患者在發病前是否存在潛在的流感病毒或其他病原體感染，故其相關性有待于進一步研究證實。Iqbal等[15]研究發現疫苗的覆蓋率從2004年的19.7%增加到2008年的35.5%，GBS患者的住院率并未明顯增加，而冬季住院率明顯高于夏季。Grohskopf等[16]認為從長遠看接種流感疫苗對GBS的發生具有保護性作用，應增加其覆蓋率，推薦6歲及以上的人群接種流感疫苗，但對于有GBS癥狀者，在6周內不宜接種疫苗。對于四價的人乳頭瘤病毒疫苗，Juliann等[17]發現接種后6周內發生GBS的概率為0.36/100萬，低于GBS的背景率，故接種該疫苗不會增加患GBS的風險。

2.2.2 手術或創傷

機體在遭遇手術或創傷等應激狀態時通過下丘腦-垂體軸引起血中促腎上腺皮質激素濃度迅速升高，糖皮質激素分泌量可達平時水平的10倍左右。糖皮質激素可促進淋巴細胞的破壞和解體，促使其移出血管而減少循環中淋巴細胞數量，手術或創傷前后的心理應激和生理應激均可通過這種途徑來抑制細胞免疫的功能，而對體液免疫無影響。手術或創傷的范圍越大，免疫抑制的效應就越強，機體免疫系統紊亂，易發生各種機會性感染，反過來通過交叉反應抗體導致GBS的發生[18]。

硬膜外和蛛網膜下腔麻醉時使用的藥物多為鈉離子通道阻斷劑，通過抑制神經細胞的去極化，延長有效不應期而發揮作用，可與周圍神經的鞘磷脂蛋白相互作用，從而誘發周圍神經的自身免疫反應[19]。手術或創傷后誘發GBS的病例國內外的文獻都有報道，一般為手術或創傷后1～3周發病，但 Boghani等[20]報道了2例脊柱手術后3 h內發生GBS的病例，其確切的病因未明，可能與手術時抗原的暴露、調節性T細胞的數量減少相關。Bamberger等[21]認為術后并發周圍神經疾病的機制復雜，手術的損傷及牽拉、壓迫止血、部分手術的特殊體位導致神經受壓以及麻醉的方式等都可能是潛在的危險因素。

2.3 宿主因素

首先，家族性聚集GBS病例的發現說明遺傳易感因素參與了GBS的發??；其次，男性的發病率高于女性以及不同地區人群發病率的差異也支持了遺傳風險的存在[22]。人群中的前驅感染雖有相同的病原體，但僅少數人發病，從而推測存在遺傳背景的易感個體也順理成章如特異性的HLA表型攜帶者。目前發現有部分候選基因如IL-10、TNF-α、TLR4和Fc受體3等參與了GBS的發生，這也說明了GBS的發病與宿主基因多態性相關[23-25]。炎性細胞因子TNF-α可以誘導髓鞘和軸突發生變性損傷，且GBS患者血清中TNF-α的水平與疾病的嚴重程度呈正相關。急性一氧化碳中毒和急性心肌梗死后發生GBS的病例也有報道，但非常少見以及白血病、淋巴瘤、器官移植后使用免疫抑制劑或有系統性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎等自身免疫病的患者常常會合并GBS等，說明了個體差異的存在[26]。

3 免疫病理學機制

GBS有多個亞型或變異型，目前了解最多的2個亞型為AIDP和AMAN。AIDP 為感覺運動型 GBS，電生理檢查中以髓鞘脫失為主要特征，而AMAN 是純運動型 GBS，電生理檢查中表現為軸索損害，若軸索損害型患者同時出現了感覺缺損，則為GBS的AMSAN亞型，其可看作是AMAN的重度變異型。巨噬細胞參與了GBS的發病，AIDP患者巨噬細胞浸潤發生于補體介導的損傷之后，而AMAM患者則發生在疾病的早期恢復階段。一般情況下根據GBS的臨床表現和神經電生理檢測可明確分型，但有研究發現部分AIDP或分類不明確的GBS患者在連續的電生理監測后表現為AMAN型，這是因為AMAN患者的抗神經節苷脂抗體作用于郎飛結后引起可逆性傳導障礙(RCF)，在疾病早期被認為是髓鞘脫失引起的傳導阻滯所致[27]。巨噬細胞分泌的轉化生長因子-β1(TGF-β1)與疾病嚴重程度的相關性研究表明，TGF-β1可能是GBS的生物標志物[28]。不同亞型的患者其血清中抗神經節苷脂抗體的種類不同，神經節苷脂(GS)是由附著于1個或多個糖類(己糖類)的1個神經酰胺組成，并含有與寡糖核心相連的唾液酸(N-乙酰神經氨酸)，是周圍神經的重要組成部分，GM1是周圍神經的神經元包膜中含量最豐富的神經節苷脂，其他還有雙唾液酸神經節苷脂1a(GD1a)、三唾液酸神經節苷脂1a(GT1a)和四唾液酸神經節苷脂1b(GQ1b)等。這些神經節苷脂參與神經元的突觸和軸突發生、神經元前體遷移、神經元再生和髓鞘形成。

3.1 AIDP的免疫病理學機制

1955年Waksman等[29]建立的實驗性自身免疫性神經炎(EAN)動物模型，出現了CSF蛋白高、細胞數正常，神經根、脊神經節和周圍神經的病變，這是自身免疫性神經病動物模型的突破，系統揭示了T細胞介導的周圍神經脫髓鞘的分子和細胞機制，但后來的研究發現AIDP患者有補體激活物沉積在周圍神經，故認為AIDP是在T細胞、補體和抗髓鞘抗體作用下周圍神經的運動和感覺神經纖維同時受累，呈現多灶節段性髓鞘脫失，伴顯著巨噬細胞和淋巴細胞侵潤，而軸突相對完整的一種亞型。AIDP患者脊神經前根較后根先受損，也更嚴重，周圍神經近端重，遠端相對較輕。疾病早期主要是神經水腫、淋巴細胞和巨噬細胞形成血管周圍套，脊神經根和周圍神經內也有單核細胞浸潤和增多，單核細胞和巨噬細胞破壞施萬細胞基底膜而導致廣泛的節段性脫髓鞘，偶可累及脊髓；疾病中期可見神經內膜成纖維細胞明顯增生；疾病后期可見施萬細胞增生。目前在AIDP病例中尚無特異性抗體，但郎飛結區有針對多種蛋白的抗體，包括神經膠質蛋白、接觸蛋白、神經束蛋白和膜突蛋白等[30]。膜突蛋白為施萬細胞微絨毛處埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)家族中的一員，有研究發現前驅感染CMV的AIDP患者其施萬細胞軸膜處有大量的抗膜突蛋白抗體，故AIDP的發生可能與CMV觸發的抗膜突蛋白抗體有關[31]。郎飛結區的自身抗體激活補體后導致施萬細胞外表面上膜攻擊復合體(MAC)的形成，引起髓鞘空泡樣變性，巨噬細胞吞噬異常的髓鞘，致使周圍神經出現脫髓鞘。

3.2 AMAN和AMSAN的免疫病理學機制

AMAN患者一般在夏秋季發病，以腹瀉為前驅癥狀的患者CJ感染率高達85%，患者常在腹瀉停止后發病，是病原體與宿主相互作用的結果。血清中常有抗GM1、GM1b、GD1a、GD1b、N-乙酰半乳糖-GD1a(GalNAc-GD1a)和LM1/GA1等抗神經節苷脂抗體，為IgG1和IgG3亞類，這些抗體或者是補體激活物可作用于郎飛結的軸膜、結旁髓鞘等處。AMAM患者軸突變性的機制可能為(1)能量衰竭導致ATP耗竭：①→Na+/K+泵功能降低，軸漿Na+增加、膜去極化；②→持續激活Na+通道，Na+進一步內流、聚集；③→Ca2+/Na+反向交換，Ca2+軸漿聚集；(2)抗體與軸膜神經節苷脂結合：①激活補體經典途徑；②補體的終末成分形成MAC孔；③Ca2+通過軸膜的MAC孔進入并集聚。這兩種機制所致的Ca2+聚集可激活鈣離子依賴性鈣蛋白酶，導致神經絲(NF)蛋白水解性裂解，損害線粒體，出現軸突損傷和Wallerian變性，最后巨噬細胞從結間進入軸突周圍空間吞噬變性的軸突[32]。Mcgonigal等[33]發現抗GD1a抗體可以激活補體和鈣蛋白酶，損傷小鼠遠端運動神經纖維的郎飛結，而補體抑制劑和鈣蛋白酶抑制劑可以保護鈉通道和軸突蛋白的完整性，對抗GD1a抗體介導的損傷具有保護作用。有部分AMAN患者恢復的比預期要快，是因為其表現為RCF，并無軸索損傷[26]。AMAN患者血漿或腦脊液中的IL-35對其有保護作用，IL-35的濃度對預測AMAN的嚴重程度和預后有重要意義[34]。AMSAN患者也是以軸突wallerian樣變性為主，但同時波及運動和感覺神經元纖維，病情大多嚴重，恢復緩慢，可出現致死性癱瘓，血清中可有GM1、GM1b、GD1a抗體[30]。

3.3 MFS的免疫病理學機制

CJ的脂寡糖可以與Siglec-7結合，通過TLR4激活樹突狀細胞，這些樹突狀細胞高表達CD38和CD40，引起B細胞的增殖進而產生抗GQ1b抗體[35]。有研究表明抗GQ1b和GT1a抗體能作用于突觸前膜，激活補體級聯反應，攻膜復合物形成，導致鈣超載，使周圍神經的運動軸突末梢變性，神經-肌肉接頭的信號傳遞出現障礙[36]?？笹Q1b抗體可見于90%的MFS患者，主要作用于動眼神經、滑車神經、外展神經、舌咽神經和迷走神經，與眼外肌麻痹、上瞼下垂和延髓麻痹密切相關，在抗GQ1b抗體陰性的MFS患者血清中可能有抗GM1b、GD1c、GalNAc-GM1b、神經節苷脂復合物以及谷氨酸脫羧酶等的抗體[37]；抗GT1a抗體更多表達于舌咽神經和迷走神經，與咽頸臂無力相關[38]。在部分MFS的尸檢病例中顯微鏡觀察周圍神經(包括顱神經)可以發現節段性脫髓鞘和小血管周圍炎性浸潤，這可能與MFS-GBS重疊綜合征的發病有關，MFS患者或 MFS-GBS重疊綜合征的患者常有抗GQ1b、GM1、GM1b、GD1b等神經節苷脂的抗體，這與共濟失調、眼外肌麻痹及腦神經的受累有關[39]。

4 治 療

根據患者的臨床表現、電生理和組織病理不同，可將GBS分為不同的亞型，但這并不影響GBS的治療。除了一般治療如營養支持、呼吸道管理及其他對癥治療外，目前已被證實血漿置換(PE)和靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)對各亞型患者病情的控制和恢復很關鍵，尤其是對于快速進展的肌無力患者。PE是通過將血漿中的自身抗體、補體因子以及其他炎性細胞因子清除，從而達到阻斷GBS病情進展的一種治療方法，每次血漿交換量為30～50 mL/kg，共3～5次，一般在2周內完成，而IVIg的機制可能是通過抑制自身免疫抗體的合成或直接與免疫抗體結合、抑制炎性細胞介質的合成等方式來阻止GBS進展，通常用量為0.4 g·kg-1·d-1，連用5 d，目前尚未證實IVIg 2 g·kg-1·d-1連用2 d的療效優于前者，對于嚴重的患者可在第1療程結束后約3周繼續給予第2療程治療[40]。GBS一旦確診，應在患者出現不可逆的神經功能缺損前盡早開始免疫治療如PE或IVIg，兩者的療效無明顯差異，盡管IVIg比PE費用高，但由于PE受多種因素的限制，目前多個地區更偏向于應用IVIg治療。PE和IVIg聯合治療時PE可將IVIg清除掉，其效果并不優于PE或IVIg的單一療效。對于糖皮質激素單獨或與IVIg聯用治療GBS，Hughes等[41]認為無效，其原因可能是激素對肌肉的有害作用抵消了其減輕神經炎癥的獲益；wang等[42]認為糖皮質激素可以抑制巨噬細胞向周圍神經遷移，導致GBS的臨床改善延遲。由于我國醫療資源的不平衡，仍有很多醫院在使用糖皮質激素治療GBS，這種治療方案是不可取的。研究發現發現GBS患者出現精神障礙的風險會增加，所以這些患者應定期到精神科隨訪[43]。目前有一些新的免疫療法正在研究中如IFN-β、利妥昔單抗、環磷酰胺以及補體激活抑制劑和艾庫組單抗治療實驗的啟動等。

5 展 望

關于GBS的發病機制以及治療方法的研究都取得了一些進展，血漿置換和丙種球蛋白沖擊仍為一線的治療方法，可以促進疾病的恢復，但仍有約10%的患者遺留嚴重的后遺癥，約5%的患者死于嚴重的并發癥如呼吸衰竭、感染、低血壓及心率失常等。因此，目前研究的關鍵是根據不同的發病機制、GBS的分型和病情的嚴重程度采取個體化治療方案，以期取得更好的轉歸，減少病死率和致殘率。

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