顱內分支動脈粥樣硬化病的研究進展

李云丹 蘇志強

1989年Louis Caplan首次提出分支動脈粥樣硬化病(Branch atheromatous disease，BAD)這個概念，用來描述由于動脈粥樣硬化引起顱內深穿支動脈開口處的嚴重狹窄或閉塞，從而導致的急性缺血性腦卒中。這是1個被忽略的、未充分研究與利用的概念，近年來在日本等亞洲地區進行了較多的研究。盡管缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)的治療已經有了長足的進展，但缺血性腦卒中的整體病死率仍然較高，且缺血性腦卒中導致殘疾的負擔也在逐年上升。顱內分支動脈粥樣硬化病常發生早期神經功能惡化(Early neurological deterioration,END)，易導致患者神經功能預后不良，是導致患者殘疾的1個重要原因。

臨床上當發現患者腦內小的深部梗死灶時大多數神經內科醫生將其歸因于以下三種病因：(1)穿支動脈病變—由高血壓導致脂質透明樣變性而引起的腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)；(2)顱內外主干動脈的狹窄導致分支動脈血流灌注減少；(3)來源于心臟的栓子阻塞顱內分支動脈近端。Caplan認為這種傳統的診斷思維忽略了第4種可能的機制，即分支動脈粥樣硬化導致的閉塞，就此提出了顱內分支動脈粥樣硬化病的概念[1]。自概念提出后由于缺乏進一步的病理學方面的研究，因此數十年來人們忽略這一概念。雖然神經影像學技術不斷發展，但對小血管病變的神經影像學不能很好顯示，因此多通過影像學特征來間接對其定義。近年來，高分辨率磁共振(High Resolution Magnetic Resonance Imaging，HRMRI)等技術的出現可以顯示關于顱內動脈壁改變的更多細節，比如穿支動脈及載體動脈的斑塊情況，這給顱內分支動脈的研究帶來新的手段。本研究就顱內分支動脈粥樣硬化病的相關研究進展進行綜述。

1 概念及病理機制

1.1 概念

分支動脈粥樣硬化病(Branch atheromatous disease,BAD)是指顱內分支動脈開口處由于動脈粥樣硬化導致其狹窄或閉塞所引起的病變，是急性缺血性腦卒中的1個類型。與之相關的動脈主要有(1)豆紋動脈(lenticulostriate artery,LSA)；(2)脈絡膜前動脈；(3)Heubner動脈；(4)丘腦穿通動脈；(5)丘腦膝狀體動脈；(6)腦橋旁正中動脈(paramedian pontine artery,PPA)[1]。由于豆紋動脈和腦橋旁正中動脈供血區恒定，具有特殊的影像學表現，因此對于BAD的相關研究多數基于這2條動脈,并且有日本學者將其分為前循環型(LSA型)與后循環型(PPA型)[7]。

1.2 病理機制

1971年Fisher及Caplan[2]對2例腦橋梗死的患者進行尸檢，發現了起源于基底動脈的分支開口處的嚴重閉塞性病變，其中1例患者為基底動脈的粥樣硬化斑塊阻塞了基底動脈分支的開口；另1例患者為基底動脈的粥樣硬化斑塊延伸至分支動脈開口，Fisher將此種稱為“連接斑塊”。1977年Fisher[3]對1例基底動脈雙側分支閉塞的患者進行解剖發現，其中1個分支動脈閉塞是由于分支開口處的動脈硬化斑塊引起。Caplan等[1]總結上述尸檢結果，將BAD的病理學機制概括為以下3點：(1)位于分支動脈開口處形成的動脈粥樣硬化斑塊；(2)載體動脈粥樣硬化斑塊阻塞分支動脈開口；(3)載體動脈粥樣硬化斑塊延伸至分支動脈開口。2010年Tatsumi等[4]對1例生前MRI診斷的BAD患者進行尸檢，MRA無明顯狹窄，但組織學上卻存在基底動脈動脈硬化背景下形成的連接斑塊。

2 臨床特點

2.1 發病率及危險因素

研究表明，顱內動脈硬化最常發生于亞洲、西班牙和非洲地區[5]。BAD根本病因在于動脈粥樣硬化，其在亞洲的發病率較高，既往關于發病率的研究顯示了不同的結果。Men等[6]對1458例急性缺血性腦卒中患者進行篩選，其中220例患者被定義為BAD，其發病率為15.09%。日本學者Takahashi等[7]在一項回顧性研究中收錄了1919例患者，其中BAD的發病率為14.3%，此研究還顯示LSA型發生率約為PPA型的3倍。在國內的一項最新研究中其發病率為9.74%[8]。

BAD的危險因素包括一般血管危險因素如高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等。各個危險因素對其影響報道不一，如高血壓病患者發生率為46%～92%[9-10]。糖尿病患者發生率為20%～43%[9]；吸煙和血脂異常的發生率分別為0～50%[11-12]和17%～86%[12]。從目前研究結果看，高血壓病和糖尿病是顱內動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中的獨立危險因素，近年來一些研究發現腦白質疏松與小血管病變相關[13]。Men等[6]對220例BAD患者進行回顧性分析，結果86.36%的BAD患者普遍伴有腦白質疏松，其中PPA型較LSA型相比伴有腦白質疏松的概率更高，但在LA評分>4分時LSA型患者數量更多，說明LSA型BAD更易出現嚴重的腦白質疏松。劉陽等[14]近期進行的一項研究顯示，腦白質疏松在這類患者中發生率為80.68%，但LSA組與PPA組之間的發生率沒有顯著差異。

2.2 BAD與早期神經功能惡化

從文獻報道看,BAD發生早期神經功能惡化(Early neurological deterioration , END)的發生率較高，Sun等[8]發現END發生率可達39.4%，而Yamamoto等發現END的發生率為40.46%[15]。盡管早期神經功能惡化的機制還不明確，但也提出了很多假說，包括局部血管形成、局部血腦屏障破壞、腦水腫、炎癥反應、興奮性毒性等[16]。目前對于END還沒有1個明確的定義，不同研究對其進行的定義缺乏一致性，如癥狀開始到什么時間可以定義為“早期”還沒有共識，但大多數研究是基于臨床癥狀的惡化，多以美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分作為測量。

Nakase等[17]對42例樣本發生早期神經功能惡化的相關因素進行分析，END組的患者NIHSS評分平均值顯著高于非END組的患者，且END組低密度脂蛋白≥140 mg/dL和糖化血紅蛋白≥5.9%的發生率顯著升高。Men等[18]的一項研究顯示，高同型半胱氨酸血癥為END發生的獨立危險因素，而C-反應蛋白和吸煙則與預后不良獨立相關。Takahashi等[7]將274例患者分為LSA組和PPA組，對BAD的2個亞組發生END的情況進行回顧性研究發現，2個亞組之間存在差異，PPA組發生END的概率顯著高于LSA組，且PPA組發生END的特點為女性多見、高齡、低BMI，而這些因素在LSA組無顯著差異。

3 診斷及影像學特點

在以往的多數研究中BAD的診斷依靠影像學特征，在LSA型為梗死灶長徑≥15 mm，層數≥3個[19-20]，值得注意的是切片的厚度在以往的研究中各有不同；PPA型通常為腦橋單側梗死灶延伸至腹側腦橋表面[21]。

由于動脈存在適應斑塊發展的血管重構Glagov現象[22]，而常規檢查只能顯示動脈管腔圖，并不能了解血管內壁的變化。隨著影像學的發展，HR MRI越來越多地被用于顱內血管的檢查，2005年Klein等[23]對17例后循環型BAD患者利用HR MRI檢查進行研究，其MRA顯示無狹窄，但發現75%的患者存在基底動脈斑塊。另一項研究中Chung等[11]對15例皮質下小梗死患者進行HR MRI研究，在MRA顯示無血管病變的基礎上發現了9例患者存在基底動脈分支動脈硬化。Miyaji等[24]對1例后循環型BAD 的患者進行HR MRI檢查發現基底動脈斑塊延伸至腦橋旁正中動脈分支開口處。

MRI三維動脈自旋標記(3 dimensional-arterial spin labeling，3D-ASL)在臨床中被廣泛用作非侵入性和可重復性的全腦灌注成像方法。近期Shinohara等[25]對23例LSA型BAD患者進行3D-ASL和DWI檢查，發現3D-ASL中交叉性小腦失聯絡(crossed cerebellar diaschisis，CCD)現象和DWI顯示的梗死體積與神經損害嚴重程度密切相關。這些發現使預測BAD神經損傷嚴重程度成為可能。

4 BAD的治療

由于BAD往往具有漸進性和不穩定性，且發病時癥狀輕微，導致患者延遲就診。日本的一項調查顯示，BAD患者靜脈rt-PA溶栓率只有2%。因此,研究rt-PA溶栓對BAD的治療比較困難。Deguchi等[26]在有8例溶栓的BAD患者小樣本研究中發現6例有癥狀改善，其中4例在24 h內癥狀再次發生惡化，但短期預后相對較好。但Min-Gyu等研究發現rt-PA治療并不能阻止BAD發生早期神經不能惡化[27]。

Caplan等[28]認為，對于穿支動脈病變的患者，理論上具有內皮作用的藥物效果明顯如雙嘧達莫、西洛他唑。Nakase等[29]研究發現，急性期進行嚴格的西洛他唑抗血小板聚集治療的患者END的發生率顯著降低，且臨床預后明顯好于常規治療組。Kimura等[30]進行的一項前瞻性研究得出，除了使用他汀類藥物和阿加曲班外，急性期使用西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯合的抗血小板聚集治療可有效預防BAD進展。

5 結束語

BAD在臨床上發病率較高，且急性期常出現癥狀的惡化，影響患者的功能預后。根據病理機制將其歸于大血管病變還是小血管病變還存在許多爭論。BAD的診斷多依靠影像學特點，HR MRI 可以檢測BAD相關載體動脈動脈硬化斑塊，進一步明確 BAD的診斷，為臨床更好的治療與預防提供可靠的指導。

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