俞建辨治臍血干細胞移植術后移植物抗宿主反應經驗

孫雯， 俞建， 張菲菲， 時毓民

20世紀80年代，Ende等[1]首次報道了臍帶血干細胞移植技術，目前用于治療多種血液系統疾病和免疫系統疾病。因臍血中CD34+細胞和有核細胞數量有限，所以更適合低體質量兒童，尤其是對于兒童早期診斷的罕見病，可作為其根治性治療方案[2]。但是，在臍血干細胞移植術后，移植物抗宿主反應較為常見，臨床上表現為發熱、皮膚黏膜損害、內臟損害，并發各種感染等癥狀，可直接影響移植后存活率。此時，輔以適當的中醫辨證治療可有效改善患兒體質，明顯減輕有害的免疫反應程度及減少各種臟腑并發癥，提高移植后患兒的生存質量。

俞建教授，從事中西醫結合臨床工作及教學20余年，師從全國名中醫時毓民教授，擅長中西醫結合診療青春期生長發育異常相關疾病，并靈活應用中醫辨證調治各類疑難雜病等。雖然臍血干細胞移植術后移植物抗宿主反應在中醫古籍中無明確記載，但是俞建教授憑借其扎實的中醫理論及中醫臨床功底，對該疾病進行辨證分析，結合經典理論用藥，取得了良好的臨床療效。筆者有幸跟隨俞教授抄方學習，茲對其治療的多例“臍血干細胞移植術后移植物抗宿主反應”病案進行總結，茲錄1例典型病例。

1 病因病機

需干細胞移植患者多為久病重病，移植前預處理損傷機體免疫系統，移植后多出現移植物抗宿主反應。《素問·通評虛實論》曰：“邪氣盛則實，精氣奪則虛[3]。”中醫學認為，久病重病邪氣盛，邪盛則損傷臟氣，耗傷氣血陰陽；故而久病重病則虛，而體虛日久則正氣又難以短時恢復。《小兒藥證直訣·變蒸》曰：“五臟六腑，成而未全，……全而未壯[4]”，兒童本身又有其獨特的生理特點：兒童五臟六腑的形和氣皆屬不足，其中肺脾腎三臟最為突出。俞建教授認為，臍血干細胞移植患兒本身就先天不足，術后更是體虛至極，故而正虛邪實為術后移植物抗宿主反應的主要表現。對于該類患兒，《理虛元鑒·虛證有六因》中所提到的“六因”皆可累及，其中肺脾腎三臟受損最為明顯，氣血陰陽皆可虧虛[5]。

此外，葉天士《臨證指南醫案》曰：“大凡經主氣，絡主血，久病血瘀[6]。”俞建教授認為，久病則氣虛，氣虛則不能溫煦血脈推動血液的運行，故而移植術后患兒多存在血瘀表現。

2 辨證論治

2.1 補益肺氣，脾腎同補 《理虛元鑒·治虛有三本》曰：“治虛有三本，肺脾腎是也[5]。”俞建教授認為，移植術后患兒氣血陰陽俱損，耗傷肺脾腎三臟。肺氣不足則胸悶氣促、咳嗽、乏力等；累及肺衛則衛表不固動則汗出，易反復呼吸道感染等。故而補益肺氣需貫穿始終，臨床上，常選用黃芪、人參、沙參等。“腎為先天之本，脾為后天之本”，小兒本身就存在脾腎之不足，加之重病久病之后，脾腎虧虛明顯。故而，俞建教授認為“脾腎同補”對于移植后患兒尤為重要，不僅可以提高患兒體質，更可以增加患兒御邪的能力。移植后患兒的皮膚、腸道是移植物抗宿主反應的主要受損器官。俞教授認為，這是脾虛的表現：脾氣虛則生血不足，則面色無華灰暗，倦怠乏力等；氣不攝血則皮膚可見出血點、瘀斑等；脾氣虧虛日久累及脾陽，則怕冷，大便稀溏等。臨床上，常選用黃芪、黨參、懷山藥、芡實等。病久損傷腎氣腎陽，則神疲乏力，腰酸，舌體胖等表現。多選用山茱萸、菟絲子等。

2.2 活血補血，平補和緩 王清任《醫林改錯·氣血合脈說》曰：“治病之要訣，在明白氣血……若血瘀，有血瘀之癥可查……[7]。”心氣虛則無力推動血脈，肺氣虛可使經血運行不暢；脾主運化、腎藏原氣，其病變可影響血的運行。移植后患兒，移植物抗宿主反應累及皮膚可見瘀點、瘀斑，此外查體可見舌質瘀黯、瘀斑；俞建教授認為，這是久病累及多個臟腑，臟腑氣虛，氣虧而不能溫煦、推動血行所導致之血瘀。所以說，移植后患兒的血瘀為本虛標實之證，活血的同時尚需重視益氣；俞建教授常用黃芪人參等以益氣，桃仁、丹參、川芎等以活血。此外，久病不僅可有血瘀之證，日久生化無源亦可有血虛之表現，因此活血的同時還需補血；俞建教授善用健脾補血之方，常用四物湯合四君子。

小兒為“純陽”體質，其在生長發育、陰長陽充的過程中，升級蓬勃、發育迅速[8]。故而，俞建教授認為，兒童本身處在生長發育過程中，所謂的脾腎不足只是相對而言，補益只需稍加助力即可。對于移植后患兒，補益不宜太過滋膩，鹿茸、龜板、阿膠等不可選，可選平補之品，如菟絲子、黃芪、黨參、沙苑子等。

3 典型病例

患兒男，10歲。2016年4月27日初診。主訴：確診X-連鎖淋巴細胞增殖異常綜合征8月余，臍血干細胞移植術后4月余。既往史：患兒既往反復感染，入院后檢查發現免疫球蛋白低，考慮“原發性免疫缺陷病”，后予定期輸注丙種球蛋白支持治療。2015年5月，患兒因“發熱，左側肢體麻木無力，伴頭痛頭暈”再次入院，完善檢查發現腦脊液EB病毒及人皰疹病毒7陽性，考慮“免疫相關性腦病或特殊病毒感染性腦病”，2015年8月31日患兒基因檢測回報提示基因突變(SH2D1A基因：chrX0123499636*exon2 c.163C>T p.R55X純合突變)，與X-連鎖淋巴細胞增殖異常綜合征相關聯。積極治療后，患兒病情好轉，于2015年12月19日行臍血干細胞移植，因移植物抗宿主反應嚴重，一直無法出院，邀請中醫會診。刻下患兒腹瀉已4月有余，面色萎黃、全身膚色黧黑、軀干、四肢可見散在陳舊性暗紅色皮疹，乏力懶言，動輒氣促，自移植后胃納欠佳，大便溏稀，一日數次至十余行，舌質淤黯，脈細澀略數。中醫診斷：虛勞，泄瀉；西醫診斷：骨髓移植狀態(臍血干細胞移植術后)，移植物抗宿主反應(皮膚、腸道)，免疫缺陷病(X-連鎖淋巴細胞增殖異常綜合征)。治則：補益脾腎，收斂止瀉。處方：白人參6 g，炙黃芪、炒白術、云茯苓、炒谷麥芽各、車前子包煎、紅棗各9 g，炒山藥30 g，芡實15 g，炙甘草5 g。7劑。2016年5月4日復診。刻下患兒簡易層流中，腹瀉明顯好轉，大便成形，胃納佳，面色灰暗，然動則氣喘，腰酸，乏力，舌質淡暗，邊有瘀斑，舌體胖，脈沉弦。辨證：脾腎陽虛，氣滯血瘀。治則：補益氣血，健脾溫腎。處方：黨參、炒白術、云茯苓、生熟地各、佛手、北沙參、菟絲子、沙苑子、桃仁、紅棗各9 g，炙黃芪、炒山藥15 g，丹參12 g，炙蘇子5 g，白人參6 g。12劑。2016年5月16日三診時患兒面色好轉，氣促好轉，胃納可，大便正常。后繼以補益陰陽，活血養血之法調理身體1個月。患兒神色佳，胃納可，二便調，舌淡紅，苔薄白，脈稍沉數。

按語：X-連鎖淋巴細胞增殖異常綜合征為一種罕見的T、B淋巴細胞均發生缺陷的聯合免疫缺陷病，對EB病毒高度易感。患兒既往反復感染，后基因檢查明確診斷，而行臍血干細胞移植；移植后，患兒皮膚、腸道的移植物抗宿主反應明顯，尤其是腹瀉持續無好轉。俞建教授認為，患兒久病重病，且移植前需用化療藥物把患兒免疫功能誘導抑制至極低，以防止患兒的排異反應，此過程嚴重損傷患兒正氣，然后接種臍血干細胞后，部分患兒又會產生嚴重排異，雙重打擊，對于患兒機體正氣創傷極大，氣血陰陽受損，肺脾腎虧虛，脾氣虧虛則無力推動血脈循經而行，瘀點難以消散，氣虛固攝無力則泄瀉；病情曠久，累及脾腎之陽[9]，則面色萎黃、胃納欠佳，泄瀉持久不愈。故而，俞建教授將參苓白術散加減應用，以溫補脾氣脾陽為主，同時借助山藥補肺脾腎之氣；加用芡實健脾止瀉，黃芪補氣固表，谷麥芽健運脾胃，紅棗溫中養血；此外，《孫真人海上方》曰：“曾聞水瀉有何方，焦炒車前子最良，細末一錢調米飲，只消七劑即安康”[10]，車前子滲濕利尿，是“利小便實大便”方法靈活應用的體現。

復診時，患兒泄瀉明顯緩解，但是仍面色不佳，腰酸乏力，且動則氣喘，一派脾腎陽虛之象；此外，面色灰暗，舌質淡暗，邊有瘀斑，提示氣血兩虛挾血瘀的存在。此時，重用黃芪、人參、熟地黃、紅棗等補益氣血，菟絲子、沙苑子、生地黃、北沙參、白人參等陰陽同補；此外，加用桃仁活血祛瘀，紫蘇子降氣平喘，佛手理氣和中，補益而又不會太過滋膩。12劑后患兒面色氣促有好轉，胃納佳。