兒童耐藥結核病的負擔與危害

李潔瓊 申阿東

隨著全球對兒童結核病認識的加深，兒童耐藥結核病負擔的嚴峻性和危害的嚴重性愈發受到重視。與成年人相比，兒童結核病病原學診斷及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)更困難，耐藥結核病診斷率低，易延誤治療。2015年WHO提出的終止結核病策略中，對兒童結核病防控提出了明確目標[1]。在眾多阻礙目標實現的關鍵因素中，兒童耐藥結核病造成的危害最為嚴重。因此，筆者針對全球和我國的兒童結核病負擔及危害進行綜述，有助于加強對兒童耐藥結核病的認識，同時也有助于控制兒童耐藥結核病造成的危害，解決當前存在的問題。

兒童耐藥結核病負擔與現狀

一、全球兒童耐藥結核病負擔

全球耐藥結核病疾病負擔嚴峻。2017年WHO[2]發布的全球結核病報告中，估算2016年全球新發利福平耐藥結核病(RR-TB)患者60萬例，耐多藥結核病(MDR-TB)患者49萬例。新發患者中MDR-TB及RR-TB患者占4.1%，復治患者中MDR-TB及RR-TB占19%。耐藥結核病流行形勢最為嚴峻的國家包括印度、中國和俄羅斯。此外，MDR-TB及RR-TB患者中另有39%同時對氟喹諾酮和二線注射類抗結核藥物耐藥，其中廣泛耐藥結核病(XDR-TB)比例高達6.2%，印度、烏克蘭、白俄羅斯、南非和中國是XDR-TB全球報告患者例數最多的5個國家。

兒童結核病相關監測數據的缺乏導致了全球兒童結核病耐藥狀況的不明朗。2014年，Jenkins等[3]通過建立MDR-TB風險評估模型，估算2010年全球新發結核病患兒約100萬例，占結核病總發病率的10%。MDR-TB患兒約3.2萬例，高發地區主要是東南亞和非洲，占總MDR-TB患兒例數的46.1%。2018年，該研究團隊再次對兒童耐藥結核病進行估算，指出全球每年新增MDR-TB患兒約2.5萬～3.2萬例，實際患病例數可能是現有確診患者的12倍，存在大量MDR-TB患兒被漏診的問題[4]。此外，2016年，Dodd等[5]也估算了兒童結核病及耐藥結核病發病例數，但由于采用的基礎數據不同，估算出的患病數低于2014年Jenkins等[3]的數據，報道2014年全球新發兒童結核病中MDR-TB患者為2.5萬例，XDR-TB患者為0.12萬例，占MDR-TB患者的4.7%；截止到2014年，全球兒童MDR-TB患者為200萬例，XDR-TB患者為10萬例。分析發現，非洲和東南亞結核病患兒例數較多且耐藥形式嚴峻，WHO報告指出東地中海區域、歐洲區域和西太平洋區域結核病耐藥形勢也不容樂觀，可能與發達國家結核病隨訪系統更為完善，能更早發現MDR-TB患者密切接觸的結核病患兒有關[6]。

目前，各國學者針對本國兒童耐藥結核病現狀也開展了一系列監測和研究。墨西哥的一項研究分析了2002—2003年來自19個州的90株分離自18歲以下兒童結核病患者的感染菌株的耐藥情況，發現分離菌株對一線抗結核藥物的總體耐藥率為26.7%，對異煙肼和利福平耐藥率分別為23.3%和11.1%[7]。南非的一項研究分析了1317例14歲以下兒童結核病患者的感染菌株，發現感染菌株對異煙肼的耐藥率為14.2%，耐多藥率為8.8%[8]。韓國的一項兒童及青少年結核病耐藥調查共納入2393例患者的MTB臨床分離株，結果顯示，納入菌株的總體耐藥率為13.5%，耐多藥率為4.2%，廣泛耐藥率為0.8%[9]。

二、我國兒童結核病耐藥情況

我國是全球耐藥結核病高負擔國家之一，但我國兒童結核病的耐藥現狀尚不明確。2017年WHO[2]發布的全球結核病報告估計，中國每年新發結核病患者89萬例左右，其中約7.3萬例是MDR-TB 和利福平耐藥結核病(RR-TB)，未統計兒童耐藥結核病數據。同樣，2007—2008年全國結核病耐藥性基線調查亦未納入15歲以下的兒童患者[10]。然而，針對我國兒童耐藥結核病現狀，不少學者開展了研究。Jiao等[11]通過對全國來源的結核分枝桿菌(其中兒童組100株，成年人組191株)的耐藥性分析發現，兒童結核病總體耐藥率為55%，耐多藥率為22%，與成年人結核病耐藥率相似(總體耐藥率為60.2%，耐多藥率為30.9%)，提示我國兒童結核病的耐藥現狀嚴峻，應加以重視。彭哲等[12]通過對重慶醫科大學附屬兒童醫院患者分離的139株結核分枝桿菌進行耐藥性分析發現，總體耐藥率和耐多藥率分別為20.9%和6.5%。2017年Tao等[13]收集了2006—2015年784例兒童新發結核病患者的MTB臨床分離株，分析近10年兒童結核病耐藥水平的變化，結果顯示，2006—2015年，兒童結核病總體耐藥率由14.7%升高到27.5%，耐多藥率由1.3%升高到15.4%；但該研究中兒童患者的年齡分布主要集中在大年齡兒童，5歲以下兒童僅占4%，年齡分布不均衡，并不能代表我國兒童結核病耐藥普遍情況。另外，國內其他研究中兒童結核病耐藥水平差異也較大，可能是由于菌株來源不同所造成的。這種基于醫院患者的流行病學調查并不能代表我國兒童結核病的耐藥水平，只能從一個側面反映我國兒童結核病耐藥形勢；開展大樣本、多中心兒童結核病耐藥水平的研究勢在必行。

兒童耐藥結核病的危害

一、治療所需藥物種類多、治療時間長且藥物不良反應常見

兒童耐藥結核病治療使用的藥物種類較多且治療周期較長，患兒依從性較差。2014年WHO發布的Guidancefornationaltuberculosisprogrammesonthemanagementoftuberculosisinchildren.SecondEdition[14]，以及WHO 2016年發布的WorldHealthOrganizationtreatmentguidelinesfordrug-resistanttuberculosis, 2016update[15]指出，異煙肼單耐藥患者至少選擇4種抗結核藥物治療，強化治療階段在異煙肼、利福平和吡嗪酰胺治療的基礎上添加乙胺丁醇。若病變范圍廣，建議加用一種氟喹諾酮類藥物并將治療時間延長到9個月以上。利福平單耐藥治療分兩種情況，若已明確為利福平單耐藥，其他藥物敏感，建議給予異煙肼、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療12～18個月，且至少在治療起始的2個月加用吡嗪酰胺；若其他藥物耐藥情況未知，尚不能明確為利福平單耐藥，由于90%以上利福平耐藥菌株合并異煙肼耐藥，則治療方案和MDR-TB一致。MDR-TB的治療方案包括長程治療方案和短程治療方案。長程治療方案至少包含5種抗結核藥物，即吡嗪酰胺和4種核心的二線抗結核藥物(1種選自氟喹諾酮類，1種選自二線注射類藥物，至少2種選自其他二線口服藥)，治療時間需20個月；短程治療方案至少包含7種抗結核藥物(強化期卡那霉素、莫西沙星、丙硫異煙胺、氯法齊明、吡嗪酰胺、高劑量異煙肼和乙胺丁醇，鞏固期莫西沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)，治療時間縮短到9～12個月。然而，盡管2016年發布的WorldHealthOrganizationtreatmentguidelinesfordrug-resistanttuberculosis, 2016update推薦兒童MDR-TB患者治療方案首選短程治療，但現階段由于缺乏兒童治療結局的評估數據，進一步明確短程療法在兒童中的應用價值十分必要。此外，隨著二線抗結核藥物使用，XDR-TB已悄然出現并持續增加，現階段幾乎無特效藥物，進一步加重了耐藥結核病負擔。

長時間的抗結核藥物治療和二線抗結核藥物的使用往往導致高比例藥物不良反應的發生。Hire等[16]研究發現，48.1%～89.0%的MDR-TB患者在抗結核治療過程中至少發生了一種藥物不良反應。Bhushan等[17]的研究同樣顯示，耐藥結核病患者經抗結核治療后不良反應的比率高達81.16%。此外，國內研究也顯示，耐藥結核病患者治療中發生至少一種藥物不良反應的比率為92.5%，較常見的不良反應包括胃腸道反應(46.9%)、甲狀腺功能減退(41.3%)、低鉀血癥(34.1%)、腎功能異常(29.8%)等[18]。兒童由于免疫功能不完善，藥物耐受能力較差，長時間用藥產生的不良反應發生率可能更高，后果可能更為嚴重。另一方面，耐藥結核病治療常常聯用二線抗結核藥物，與一線藥物相比，二線抗結核藥物不僅不良反應發生率較高且程度較重[19]。兒童由于缺乏二線抗結核藥物的藥代動力學和藥效學研究數據，在治療中存在超說明書用藥現象，藥物不良反應發生率可能更高。藥物不良反應的發生往往會對治療產生不同程度的影響，導致治療方案變更或中斷，個別患兒甚至因嚴重藥物不良反應而拒絕或被迫終止治療，最終陷入“耐藥-治療-更耐藥-再治療”的惡性循環。

二、治愈率低且死亡率高，威脅患兒生命

盡管耐藥結核病的治療方案已不斷優化，但和藥物敏感結核病相比，治愈率低且預后差，是威脅患兒生命的關鍵因素。2017年WHO發布的全球結核病報告顯示，全球藥物敏感結核病治療成功率為83%，而MDR-TB和RR-TB為54%，XDR-TB只有30%[2]。雖然我國對MDR-TB患者普遍按照WHO推薦的傳統標準長療程化療方案進行治療，但MDR-TB患者的治療成功率僅為41%，低于世界平均水平，XDR-TB的治愈率為32%。高齡、復治、藥物不良反應及依從性差均為制約療效的重要因素。除中國以外，其他幾個治愈率低于50%的國家還包括印度、秘魯、菲律賓、烏克蘭等[2]。

兒童耐藥結核病治療結局全球監測數據缺乏。2018年Jenkins和Yuen[4]通過數據模型估算兒童MDR-TB患者每年死亡率達20%。南非一項研究隨訪了2005—2008年5家醫院432例耐藥結核病患兒(包括MDR-TB的多種耐藥結核病)的治療結局，顯示治療后死亡率為16%、治療失敗率為1%，另有17%的患兒尚在治療中，與全球估算數據類似[20]。此外，有文獻報道兒童MDR-TB治療死亡率低于全球估算水平。秘魯的一項研究顯示，232例MDR-TB患兒中治療失敗率為4.3%，死亡率為4.9%，導致死亡和治療失敗的相關因素包括疾病嚴重程度和體質量/身高的Z評分[兒童身高和體質量測量的評價方法，Z評分=(兒童測量數據-參考標準中位數)/參考標準的標準差]，而治療方案和結局無相關性[21]。另外，2007—2015年歐洲地區分析了90例MDR-TB患兒的抗結核治療結局，發現MDR-TB死亡率為1.4%，治療失敗率為4.1%[22]。也有學者通過文獻進行系統分析，納入南非、秘魯、美國、西班牙等國8項研究共計315例MDR-TB患兒，顯示MDR-TB死亡率為5.9%，發生藥物不良反應的比率為39.1%，均低于全球評估數據[23]。此外，我國研究團隊分析了MDR-TB患兒使用二線抗結核藥物治療的結局，治療有效率為87.0%，未見死亡患者，分析與其他研究不一致的原因可能是由于納入患兒例數較少，且未進行長期隨訪，只能反映短期治療結局[24]。目前，我國缺乏大規模兒童耐藥結核病治療結局的評估和研究數據，開展系統評估對于了解兒童耐藥結核病治療現狀，減輕耐藥結核病對兒童造成的危害具有重要意義。

三、治療費用高，造成嚴重經濟負擔

耐藥結核病治療使用的藥物種類多，治療時間長，且預后較差，給國家和患者家庭造成沉重的經濟負擔。2017年WHO發布的全球結核病報告顯示：2016年，治療敏感結核病的平均費用為1253美元/例，治療MDR-TB的平均費用為9529美元/例，約為治療敏感結核病所需平均費用的8倍[2]。同樣，我國一項研究比較了耐藥結核病和敏感結核病造成的直接經濟負擔(掛號費和診療費等)和間接經濟負擔(患者與家屬在就診過程中的誤工、交通與食宿等費用)，結果顯示，耐藥結核病造成個人直接疾病經濟負擔為6000.95元/例，較敏感結核病多1397.28元/例；個人間接疾病經濟負擔為8808.78元/例，較敏感結核病患者多5121.37元/例；給社會造成的經濟負擔為14 809.69元/例，較敏感結核病患者多6518.65元/例。可見，耐藥結核病給個人和社會造成的經濟負擔都遠遠高于敏感結核病[25]。兒童耐藥結核病造成的經濟損耗尚未見到相關報道。開展兒童耐藥結核病經濟損耗的相關研究，對于明確兒童耐藥結核病造成的經濟負擔，加強各國對兒童耐藥結核病的重視具有重要意義。

四、傳播導致原發性耐藥結核病患者比例增多

兒童耐藥結核病的產生原因包括原發性耐藥和獲得性耐藥。原發性耐藥是指患者直接被耐藥結核分枝桿菌感染而導致的耐藥，即由傳播導致的耐藥是原發性耐藥。獲得性耐藥是指在治療過程中由于患者依從性差、不規范治療或藥物質量差等因素，導致體內非耐藥的結核分枝桿菌基因組產生特定耐藥突變而造成耐藥，即在治療中產生的耐藥為獲得性耐藥。不同地區和不同時間耐藥產生的原因不盡相同。近期有學者提出，原發性耐藥可能是造成我國結核病高耐藥率的主要原因[26]。通過分析初治和復治MDR-TB患者的構成比發現，約57.8%的MDR-TB為初治患者，42.2%為復治患者。此外，分析MDR-TB分離菌株基因型發現，在復治MDR-TB患者中另有42.1%的患者菌株成簇，認為是近期MDR-TB再感染造成。也就是說，至少有75.6%的MDR-TB患者是由傳播導致[26]。和敏感菌株比較，耐藥菌株更容易傳播，是敏感菌株傳播能力的1.86倍[26-27]。同樣，Jiao等[11]研究發現，52%的MDR-TB患兒為初治結核病，復治患者中的再感染比率有待于進一步分析。

導致我國原發性耐藥結核病患者比例增多的因素包括補償突變和社會因素兩個方面。首先，雖然耐藥突變會導致結核分枝桿菌發生適應性代價，引起傳播力減弱，但耐藥菌可通過補償性進化來回補耐藥突變導致的適應性代價，使適應性上升并提高耐藥菌的傳播能力，使得原發耐藥結核病患者比例增多[28]。Comas等[29]研究發現，全球耐藥結核病負擔最嚴重的國家中，超過30%的耐多藥結核分枝桿菌菌株攜帶rpoA/rpoC基因上的補償性突變，提示耐多藥結核分枝桿菌菌株的補償性進化可能促進MDR-TB的流行。此外，Li等[30]利用24位點可變數目串聯重復序列分型方法鑒定成簇菌株，同樣發現MDR成簇菌株中攜帶的rpoC基因突變比例較高。其次，社會因素也會導致原發耐藥結核病患者比例增多。由于MDR-TB患者治療時間長且治愈率低，導致其有更多的傳播機會，進而使得因傳播引起的耐藥結核病患者比例增加。

總體而言，我國MDR-TB流行處于較高水平，而全球只有約22%的耐藥結核病患者接受正規治療，最終治愈率僅為50%左右；兒童耐藥結核病患者的治療比例更低，僅為3%～4%[4]。可見，由于存在較高比例的兒童耐藥結核病患者得不到有效治療和管理，耐藥結核病的直接傳播將對兒童健康造成巨大威脅。

結 語

隨著全球對兒童結核病防控的重視，關于兒童耐藥結核病研究評估數據逐漸增多，為當前兒童耐藥結核病診治指南和建議等策略的制定提供了基礎數據。需要指出的是，對于兒童耐藥結核病，目前仍然缺乏來自兒童的大樣本多中心研究，且不同國家和地區兒童結核病治愈率報道差異較大，兒童耐藥結核病的疾病負擔和危害不容忽視。兒童耐藥結核病的防控任重而道遠，控制兒童耐藥結核病，提高治愈率，需要全世界共同行動。