肺結核并發各種類型肺外結核患者的分布 及其耐藥情況分析

陳素婷 付育紅 趙立平 薛毅 黃海榮

結核病依據發病部位被劃分為肺結核和肺外結核兩大類。一般情況下，結核分枝桿菌通過飛沫傳播入侵人類的呼吸道，引起肺部的病變，從而引發肺結核。而肺外結核是指肺部以外的人體其他部位的結核分枝桿菌感染，主要包括淋巴結結核、骨關節結核、結核性腦膜炎等。雖然在我國肺外結核的發病率也較高，占全部結核病的5%～30%，死亡率占15%左右，但其受關注程度遠不如肺結核[1]。肺結核患者并發肺外結核意味著這類患者的免疫系統無法將結核分枝桿菌控制在肺組織局部，病菌隨著血液播散至其他的組織器官并導致病變。筆者通過分析肺結核并發肺外結核住院患者的性別、年齡、并發部位組織等一般臨床特征，以及其臨床分離株的耐藥情況，以增進對肺結核并發肺外結核發生和發展的認識。

資料和方法

一、研究對象

對2013年1月至2015年12月于首都醫科大學附屬北京胸科醫院就診且臨床診斷為肺結核并發肺外結核的住院患者347例進行回顧性分析。其中男性199例，女性148例，年齡范圍為1～83歲，中位年齡33(24～52)歲。

二、診斷依據

以世界衛生組織[2]2015年結核病年度報告中關于肺結核與肺外結核歸類的描述，以及中華人民共和國衛生和計劃生育委員會[3]發布的《WS 196—2017 結核病分類法》為依據，進行肺結核并發肺外結核患者的納入分析，具體標準如下：(1)將氣管、支氣管結核及結核性胸膜炎均歸為肺結核；(2)粟粒型肺結核(血行播散性肺結核)同時并發肺外結核者不納入分析。菌陰肺外結核的診斷參照《臨床診療指南：結核病分冊》[4]。

三、 結核分枝桿菌臨床分離株的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)

347例患者中，進行痰菌培養者的僅有189例患者(男性117例，女性72例)，其中70例患者痰菌培養陽性，占37.0%(70/189)。菌陽患者中，男性50例(42.7%, 50/117)，女性20例(27.8%, 20/72)，差異有統計學意義(χ2=4.28，P=0.039)；初治肺結核患者56例，復治肺結核患者14例。對來自70例痰菌培養陽性患者的70株臨床分離株進行復蘇培養和藥敏試驗分析。采用絕對濃度法測定臨床分離株對藥物的敏感性，方法參照《結核病實驗室檢驗規程》[5]，將濃度為1 g/L的菌懸液100倍稀釋至10-2g/L，吸取100 μl菌液分別接種于含藥培養基和對照培養基斜面上，置于37 ℃培養，4周后觀察結果。在對照培養基生長旺盛的前提下，低濃度含藥培養基菌落生長“+”以上可提示耐藥。測定藥物包括異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和鏈霉素(Sm)4種一線抗結核藥物，以及卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)和對氨基水楊酸鈉(PAS)5種二線抗結核藥物。

四、 相關定義

根據文獻[6]，臨床分離株對以上9種抗結核藥物中的某一種藥物耐藥者定義為單耐藥結核病；對一種以上抗結核藥物耐藥(不包括同時耐INH和RFP)者定義為多耐藥結核病；至少同時對INH和RFP耐藥者定義為耐多藥結核病(MDR-TB)。

五、統計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，年齡不符合正態分布，采用“中位數(四分位數)[M(Q1～Q3)]”表示，并采用秩和檢驗；計數資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、性別與肺結核并發不同類型肺外結核的相關性

347例肺結核并發肺外結核患者中，男199例，女148例，男∶女=1.34∶1。肺外結核的累及部位分布情況如表1所示。最為常見的并發類型為骨關節結核(112例，32.3%)；其次為淋巴結結核(96例)和結核性腦膜炎(82例)，分別占27.7%和23.6%。并發其他類型的肺外結核包括結核性心包炎9例，腸結核8例，泌尿系結核5例，結核性多漿膜炎5例，腎結核2例，脾結核、女性盆腔結核、肝結核、附睪結核和鼻結核各1例。不同性別患者的并發部位分布的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

二、年齡與肺結核并發不同類型肺外結核的相關性

347例肺結核并發肺外結核住院患者的年齡范圍為1～83歲，中位年齡33(24～52) 歲(表2)。其中男性發病中位年齡為32(23～54) 歲；女性發病中位年齡為33(24～51) 歲，差異無統計學意義(Z=-0.19,P=0.851)。347例并發不同類型肺外結核的各組患者在年齡分布上比較，差異有統計學意義(χ2=36.25，P=0.000)，并且并發淋巴結結核與骨關節結核、結核性腦膜炎及其他類型肺外結核相比較其年齡偏低，在年齡分布上存在差異，且差異均有統計學意義(統計值依次為：Z=-4.75,P=0.000;Z=-2.99,P=0.003;Z=-4.19,P=0.000)。從各個年齡組肺結核并發不同類型肺外結核患者的分布上看，不同年齡組在并發肺外結核的類型構成上存在差異，且差異有統計學意義(χ2=45.40，P=0.000)。并發肺外結核的高發年齡為20～39歲，占比為41.8%(145/347)。

三、耐藥類型分析

70例菌陽患者中39例敏感，31例耐藥，總耐藥率為44.3%(31/70)；其中，單耐藥率11.4%(8/70)，多耐藥率2.9%(2/70)，耐多藥率高達30.0%(21/70)(表3)。70例菌陽患者中，初治菌陽患者的耐多藥率為21.4%(12/56)，復治菌陽患者的耐多藥率為64.3%(9/14)。并發骨關節結核、淋巴結結核和其他類型肺外結核的耐藥率分別為41.7%、47.1%和44.8%，差異無統計學意義(χ2=0.123，P=0.94)(表4)。

表1 347例肺結核并發不同類型肺外結核患者的性別分布情況

注a：本組347例均為并發1種肺外結核的肺結核患者

表2 肺結核并發不同類型肺外結核患者的年齡分布情況

注表中括號外數值為“例數”，括號內數值為“構成比(%)”

表3 不同耐藥類型在70例菌陽肺結核并發肺外結核患者中的分布

表4 70例肺結核并發不同肺外結核類型間的耐藥率比較

討 論

隨著結核病診斷技術的發展及結核病控制管理工作的推進，肺結核的疫情得到了一定程度的控制，然而肺外結核發病率的下降趨勢并不明顯，甚至還呈現上升的趨勢[7]。一般認為，肺外結核是由于感染肺組織的結核分枝桿菌通過血液播散的方式集聚到身體的其他組織而導致的，而肺結核并發肺外結核意味著機體有更多的組織被結核分枝桿菌侵犯，較單一的肺結核具有更高的致殘率和致死率[8-9]。肺結核并發肺外結核往往需要內外科聯合治療才能獲得最后的治愈，患者的診療費用較單純肺結核的診療費用更高，經濟負擔更重。研究肺結核并發肺外結核的累及部位分布和耐藥特點，有利于加深對肺結核并發肺外結核的認識，提高診療水平，從而降低患者經濟支出。

與來自國外的研究報道稍有不同，本研究中較為常見的肺結核并發肺外結核類型依次為骨關節結核、淋巴結結核和結核性腦膜炎，而國外研究認為除了結核性胸膜炎外，淋巴結結核是最為常見的肺結核并發肺外結核類型[8-10]。這種差異的形成可能與不同研究的分類標準、研究人群及地域有關。本研究中，肺結核并發肺外結核多見于青壯年(20～39歲)患者，占41.8%。并發不同類型肺外結核患者的年齡分布不盡相同，并發淋巴結結核的年齡低于骨關節結核、結核性腦膜炎及其他類型肺外結核的患者。

耐藥結核病的治療是當前結核病控制工作的難題之一。由于肺外結核的發病較為隱匿，并且較難獲得培養陽性的臨床標本，國內外關于肺結核并發肺外結核患者耐藥特點的研究報道較少。本研究中，肺結核并發肺外結核患者的總耐藥率為44.3%，與全國結核病耐藥基線調查結果(涂陽肺結核總耐藥率37.79%)相比[6]，肺結核并發肺外結核患者的耐藥率高于全國基線調查的涂陽肺結核患者，也高于國內學者報道的肺外結核的耐藥率(26.3%)[11]。本研究中，肺結核并發肺外結核患者的耐多藥率為30.0%，與全國結核病耐藥基線調查結果(涂陽肺結核耐多藥率8.32%)相比[6]，肺結核并發肺外結核患者的耐多藥率高于全國基線調查的涂陽肺結核患者，表明肺結核并發肺外結核的耐藥率及耐多藥率高。建議臨床治療時，對于肺結核并發肺外結核患者都應盡可能地進行分枝桿菌培養和藥敏試驗，以指導個體化化療方案的制定。結合患者的既往結核病病史對耐藥結果進行分析，發現初治菌陽患者中的耐多藥率為21.4%(12/56)，復治菌陽患者的耐多藥率為64.3%(9/14)，提示有結核病病史的肺結核并發肺外結核患者中復治菌陽患者的耐多藥率較初治菌陽患者高，臨床治療過程中需特別重視患者的既往病史，對于治療效果不佳而又無法及時獲得藥敏試驗結果的患者，需結合其既往病史和用藥史采取更合適的治療方式。本研究顯示，肺結核并發骨關節結核、淋巴結結核、結核性腦膜炎等各類肺外結核同樣存在對抗結核藥物耐藥的情況，都有單耐藥和耐多藥的患者。并發骨關節結核、淋巴結結核、其他類型肺外結核患者的耐藥率組間比較差異均無統計學意義，說明此類患者對抗結核藥物的耐藥與肺外結核并發部位無關。

綜上所述，肺結核并發肺外結核的常見并發類型有骨關節結核、淋巴結結核和結核性腦膜炎；肺結核并發肺外結核的總耐藥率高，因此在治療的過程中需要特別重視耐藥問題；對于菌陽患者應全面開展藥敏試驗檢測，根據其檢測結果及時調整化療方案，對于菌陰患者則應結合患者的既往結核病病史和用藥史，制定適合肺結核并發肺外結核患者的個體化治療方案。