關注兒童結核病 努力實現零死亡

孫琳 申阿東

結核病是當前嚴重危害兒童健康的重大疾病。世界衛生組織(WHO)[1]最新的報告數據顯示，全球每年新發兒童結核病104萬例，兒童占全球新發結核病患者的6.9%；約25萬例兒童死于結核病，占結核病死亡患者的16%。近年來兒童結核病的嚴峻形勢已經得到越來越多的關注，尤其是隨著“兒童結核病防治路線圖：爭取實現零死亡”戰略目標的提出[2]，對于加強兒童潛伏結核感染和活動性結核病的全局管理，推動兒童結核病早診斷、早治療，阻止疾病的快速進展，防止其發展為嚴重的結核病類型、降低死亡率，實現結核病控制目標起到了積極的推動作用。然而，由于兒童發育階段的特殊性，其預防、診斷、治療、管理等均有其獨有的特點。正確認識兒童結核病目前面臨的機遇和挑戰，推動早期預防、快速診斷、精準有效治療，是兒童結核病防治的基石，也是當前亟需解決的關鍵問題。

加強預防接種降低兒童結核病發病率

卡介苗(BCG)是目前世界上唯一被批準用于結核病預防的疫苗，每年全球約1.2億兒童接種BCG。我國BCG接種率可達99%[1]。BCG在結核病中的保護作用不同研究差異較大，其保護效力與接種人群、環境因素、BCG菌株等因素均有一定的相關性[3-4]。目前，大多數研究認為BCG對嬰幼兒和兒童的重癥結核病(如結核性腦膜炎、粟粒型肺結核等)，以及對兒童潛伏結核感染和活動性結核病發病具有較好的保護作用[5-6]；兒童學齡期首次接種BCG也可以降低結核病發病率及防控的成本[7]。因此，WHO第2版《國家結核病規劃關于兒童結核病處理指南》[8]推薦，在結核病高發區或結核病暴露程度較高的地區，所有新生兒均需進行卡介苗接種。關于卡介苗二次接種的疫苗保護作用，WHO分別于1995年和2004年發布指南，其中1995年出版的指南[9]不推薦卡介苗二次接種，而在2004年的指南中更新了BCG復種的觀點[10]，BCG接種后結核菌素皮膚試驗陰性者可復種。趙愛華等[11]對兩個指南立場觀點進行比較提出，我國應根據國內結核病疫情現狀對BCG的保護效果重新進行評估，以更有利于整體疾病預防控制策略的制定。

然而，在免疫低下人群中，接種BCG有導致疾病加重或者引發嚴重的卡介菌播散的風險。不同研究報告的疫苗保護作用持續時間不等。有研究對12～50歲接種過BCG的人群進行隨訪，發現其保護作用可持續20年以上，但隨時間延長而逐漸降低[12]。而關于新生兒接種后其保護效果的變化趨勢，目前仍然缺乏系統的大樣本研究。此外，新疫苗的研發也面臨挑戰，包括新疫苗菌株、抗原的選擇，安全性及兒童受試者人群的納入等因素均可影響疫苗的臨床應用效果。已進入Ⅱ期臨床試驗階段的新型疫苗MVA85A已經證明其在嬰幼兒中預防結核病和結核感染的效果不理想[13]。目前，盡管仍有一系列新疫苗已從實驗室階段進入臨床試驗，但其在兒童的保護效果尚不明確。如何完善和提高現有結核病預防策略，仍是當前亟需解決的問題之一。

重視開發快速準確診斷技術實現兒童結核病的早期發現

兒童不是“縮小版”的成人，兒童結核病無論是從臨床表現、影像學特點、氣管支氣管形態學特點，還是實驗室檢查方面均有其獨有的特點。兒童結核病往往臨床癥狀不典型且表現多樣，因此兒童結核病的診斷主要基于綜合性診斷，包括詳細的病史、臨床檢查，以及輔助檢查(影像學、氣管鏡、病原學檢查等)。由于兒童發生重癥結核病的風險高，且進展快，加強早期、準確診斷對于快速有效治療、阻斷疾病進程至關重要。因此，如何提高現有兒童結核病實驗室診斷水平，是我們當前需要關注的重點問題。

首先，要規范和系統評估現有診斷技術與方法在兒童結核病診斷中的應用，建立適合我國兒童的實驗室診斷流程。診斷技術與方法的系統、大樣本評估數據是臨床規范應用的依據。作為重要的免疫學診斷方法之一，γ干擾素釋放試驗被廣泛應用于結核病的診斷。2009年之前由于缺乏該方法在兒童結核病診斷中的研究數據，美國兒科學會發布的指南不推薦將其應用于5歲以下兒童結核病的診斷[14]。隨著診斷研究的開展，20余個國家陸續出臺γ干擾素釋放試驗應用指南。其中我國于2014年發表了《γ-干擾素釋放試驗在中國應用的建議》[15]，隨后《WS 288—2017 肺結核診斷》將該技術納入了兒童結核病的診斷標準[16]，為促進兒童結核病診斷、規范實驗室診斷標準提供了理論依據。此外，GeneXpert MTB/RIF技術也被WHO推薦用于兒童結核病的診斷，但該實驗室診斷流程是否適合我國兒童結核病仍需要國內相關機構開展大樣本多中心的評估[8]。

其次，亟待開發適合兒童結核病的新型診斷技術與方法，建立綜合診斷系統。由于兒童咳痰反射弱、體液標本細菌載量低，往往缺乏痰標本涂片和細菌培養證據，痰涂片與培養的病原學陽性率遠低于成人。因此，研發敏感度高的分子生物學檢測技術與方法可有效提高兒童結核病的檢出率。此外，兒童由于其發育階段的特殊性，針對病原體的應答與成人不同。基于兒童結核病特異性的診斷標識物的新方法研發，將成為今后研究的熱點。結核分枝桿菌抗體已被納入肺結核的實驗室診斷標準[16]，如何篩選兒童結核病高響應的抗原抗體組合，以及篩選兒童結核病高表達的生物標記，開發適合兒童的新型診斷技術與方法可有效提升診斷效率。由于現有的技術與方法在兒童中診斷的準確性低于成人，如何搭建綜合診斷平臺，將多種診斷技術與方法有效組合，實現實驗室診斷成本效益的最大化、減輕疾病診斷負擔，也是今后發展的方向。

個體化精準治療可提高兒童結核病治愈率

首先，應該大力開展基于藥物基因組學和藥代動力學的個體化治療研究。兒童感染性疾病治療中普遍存在超說明書用藥、藥物不良反應和對抗生素耐藥等問題，一直以來這些問題均難以圓滿解決。同樣，在兒童抗結核藥物治療中，由于個體遺傳差異及年齡階段發育特征導致抗結核藥物的代謝效率、組織穿透性、對藥物的反應性等差異也影響了治療效果。兒童在抗結核藥物治療中更容易發生抗結核藥物的致肝毒性[17]。了解基因組或基因變異對藥物在人體內吸收、代謝、療效及不良反應產生影響的現象及其機制，結合藥物基因組學和抗結核藥物藥代動力學開展血藥濃度檢測，對于指導合理用藥、提高抗結核藥物療效及安全性，以及新藥開發均具有非常重要的意義。

其次，要推動分子技術在藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)快速檢測中的應用。針對耐藥結核分枝桿菌菌株突變位點的檢測，是從分子層面進行藥敏試驗檢測的基礎。已有研究證實，部分位點突變與菌株的抗結核藥物耐藥相關，如不同研究中異煙肼耐藥臨床株最高可檢測到94%菌株存在katG基因位點突變[18]。高通量測序技術也已開始用于尋找新的與結核分枝桿菌的耐藥、傳播和進化相關的基因突變[19]。開展基于分子技術的藥敏試驗快速檢測，提高兒童耐藥結核病的檢出率，及早發現耐藥結核病患者，及時調整治療方案，給予有效的、針對性的抗結核藥物治療，有助于縮短治療療程、減少疾病負擔。

加強兒童結核病管理必須多維度齊抓共管

加大結核病科普宣傳力度，提高大眾對兒童結核病的認識程度，提高疾病的就診率和治療依從性。加強基層醫療機構的臨床醫師對兒童結核病的管理能力，按規定嚴格登記和上報；在治療過程中密切隨訪，定期對患兒進行臨床評估，以除外發展為活動性結核病的可能；定期監測藥物不良反應，在患兒每次返回醫療機構隨訪時，醫生均應就可能存在與發生的藥物不良反應、治療療程、服藥依從性等問題對家長及患兒進行教育和輔導。對有與傳染性結核病患者密切接觸史的兒童，以及其他高危兒童進行潛伏性結核感染篩查和評估是否存在活動性結核病，進而提高兒童結核病的檢出率、及早切斷傳播途徑都是至關重要的。

盡管近年來兒童結核病的防控已經取得了很大的進步，然而目前仍面臨著很大的困難和挑戰。兒科醫師的短缺也加劇了兒童結核病專業醫師的匱乏。很多結核病?？漆t院尚未開設兒科，同時很多兒科醫院也無法收治具有傳染性的結核病兒童，兒童結核病專業的建設亟待繼續完善。兒童結核病的預防、診療和管理資源和水平也存在區域上的不平衡性，兒童結核病的高發區往往也是防控的薄弱區域。如果對兒童結核病的診療與管理、防控關注不足，將嚴重阻礙當前對結核病的整體防控進程。兒童結核病防治作為“終止結核病策略”[20]的一部分，只有加大對兒童結核病的關注力度，從預防、診斷、治療、管理等各方面采取多維度齊抓共管，才能最終實現兒童結核病零死亡的遠期目標。