頦舌肌與阻塞性睡眠呼吸暫停相關性的研究進展

王文晶 丁寧 馮旰珠 張希龍

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnoea/hypopnea syndrome, OSAHS)是一種睡眠時因反復出現的上氣道完全或不完全阻塞引發呼吸暫停或通氣不足，繼而造成間歇性低氧或伴有高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂的睡眠呼吸障礙疾病。研究發現OSAHS與高血壓、冠心病、糖尿病等多種疾病關系密切，并且成為其獨立危險因素，因而逐漸為人們所認識并受到重視[1]。

吸氣狀態下上氣道壓力低于大氣壓，這種負壓易誘發上氣道塌陷，上氣道肌肉的收縮能抵抗負壓造成的塌陷，維持上氣道的開放。上氣道舒張肌的功能異常在OSAHS發病過程中起著重要的作用，頦舌肌是上氣道舒張肌中最主要的一組肌肉，被稱為上氣道的“安全肌”，頦舌肌功能障礙是OSAHS重要發病機制之一。頦舌肌屬于骨骼肌，骨骼肌的功能異常源于多種病理生理機制，如神經調節、組織結構特征改變、能量代謝異常等，現就目前有關頦舌肌的相關研究做一綜述。

一、頦舌肌的結構與功能以及在OSAHS中的變化

頦舌肌起自下頜體后面的頦棘，肌纖維呈扇形向后上方分散，止于舌中線兩側，大部分肌纖維止于舌尖、舌背，有少量纖維止于舌骨體的前上緣。兩側頦舌肌同時收縮，拉舌向前下方，即伸舌。頦舌肌屬于舌外肌，是口咽部前壁的重要組成部分，其收縮時可以保持口咽腔的開放，保證上氣道的通暢。

人類骨骼肌纖維根據其代謝和生理特征分為兩大類： Ⅰ型肌纖維(即紅肌或慢肌纖維)和Ⅱ型肌纖維(即白肌或快肌纖維)，Ⅱ型肌纖維又可細分為以下亞型：Ⅱa型、Ⅱb型和Ⅱx型。Ⅰ型肌纖維的線粒體數量較Ⅱ型肌纖維多且直徑大，線粒體中有氧代謝酶活性較高，其周圍的毛細血管分布比Ⅱ型肌纖維多；快肌纖維含有豐富的葡萄糖酵解酶，有氧代謝能力低，而無氧酵解能力高，從而引起乳酸大量積累，最終導致肌肉疲勞。因此，慢肌纖維有氧代謝潛力較大，抵抗疲勞的能力比快肌纖維強。Ⅰ型肌纖維的抗疲勞能力最強，Ⅱb型、Ⅱx型肌纖維最弱，Ⅱa型介于兩者之間。Ⅱ型肌纖維的肌漿網較Ⅰ型肌纖維發達2倍，故Ⅱ型肌纖維肌漿網的攝Ca2+能力大于Ⅰ型肌纖維，從而其反應速度快于Ⅰ型肌纖維；絕大部分骨骼肌中Ⅱ型肌纖維肌原纖維含量較Ⅰ型肌纖維多，Ⅱ型肌纖維直徑大于Ⅰ型肌纖維，收縮時可產生較大的收縮力。健康人上氣道擴張肌中Ⅰ型、Ⅱa型肌纖維多于四肢骨骼肌，而Ⅱb型肌纖維少于骨骼肌。頦舌肌主要由33%的Ⅰ型肌纖維和67%的Ⅱ型肌纖維組成。有研究表明，OSAHS患者上氣道肌肉Ⅰ型、Ⅱb型肌纖維比例明顯減少，而Ⅱa型肌纖維相對增多，勢必影響骨骼肌的耐疲勞能力和收縮力[2]。此種改變可能與慢性間歇性缺氧、長期氣道負壓負荷超載、氧化應激損傷、鼾聲的物理震蕩以及長期存在的神經肌肉代償機制等有關[3]。慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)條件下，可以觀察到頦舌肌出現超微結構的損傷，表現為肌原纖維結構紊亂，肌絲溶解、消失，線粒體水腫、嵴斷裂，部分線粒體空泡改變或溶解消失，線粒體功能障礙，從而導致肌電活動降低，對低氧刺激的反應變弱，頦舌肌結構及功能的損傷最終不可避免地影響到其力學特征，表現為收縮力和抗疲勞能力降低。

二、頦舌肌的神經調節

一個脊髓α-運動神經元或腦干運動神經元和受其支配的全部肌纖維所組成的肌肉收縮的最基本的單位稱為運動單位。根據生理功能的不同，可以將運動單位分為兩類，即運動性運動單位(kinetic motor unit)和緊張性運動單位(tonic motor unit)。運動性運動單位的肌纖維興奮時發放的沖動頻率較高，收縮力強，但易疲勞，氧化酶含量低，是快肌運動單位。緊張性運動單位的肌纖維發生興奮時發放的沖動頻率低，但可長時間發放，氧化酶含量高，屬于慢肌運動單位。

頦舌肌由舌下神經支配，作為一個運動單位，兩者的活動是密不可分的。仰臥位吸氣相頦舌肌的運動增強，吸氣相和呼氣相頦舌肌持續運動，在非快動眼(non-rapid eye movement, NREM)睡眠相頦舌肌保持良好的運動狀態，但在快動眼(rapid eye movement, REM)睡眠相肌電圖呈現明顯的低張力狀態。清醒時，OSAHS患者頦舌肌中樞運動傳導性增加，而且這種增加與OSAHS的嚴重程度相關[4]。OSAHS患者清醒時頦舌肌收縮力是其最大收縮力的40%±5.6%，而正常人只有12%±1.7%[5]。正常人睡眠狀態下頦舌肌對氣道阻塞的神經肌肉代償反應較OSAHS患者更強，這也就解釋了為何正常人不出現睡眠呼吸障礙[6]。

近年來新的觀點認為上氣道的狹窄和陷閉是由多種因素造成的，而且因人而異。雖然上氣道的解剖因素在OSAHS致病機制中至關重要，但此因素在嚴重的睡眠呼吸暫停致病機制中最多占到三分之一的作用，神經肌肉調節機制占據非常重要的地位[7]。

1952年Tokizane[8]等根據瞬時發射頻率的差異將與呼吸有關的46塊肌肉分為兩大類——位相性神經肌肉單位(即前文所提到的“運動性神經肌肉單位”)與緊張性神經肌肉單位。這種分類方式一直沿用到現在。但是由于各種肌纖維和運動單位的空間分布仍然不清楚，它們之間的相互聯系和收縮特性以及呼吸相關的位相性和緊張性運動單位的功能機制至今仍然不甚明了。

對這些運動神經元、肌纖維或運動單位的分類依賴于它們所表達出來的不同于其他種類的特性。但在很多情況下，任何一種運動單位的這種特性都是不穩定的，隨時可能變化的。比如位相性運動單位可能轉變為緊張性運動單位，吸氣相的運動神經元可能轉變為吸呼氣雙相的運動神經元[9]。

健康人呼吸時在吸氣驅動之后為了對抗負壓保證上氣道的開放，頦舌肌的肌電活動振幅增加。導致頦舌肌收縮增強有兩大原因，一是活性運動單位數量的增加——募集增加，二是已經激活運動單位發放率編碼的增加。分別在有意識和自由狀態下頦舌肌的運動增強，募集和發放率編碼的主次作用是不同的[10]，比如募集的運動單位在發放率增高接近極限時其發放率就會受到限制。決定其主次作用的因素很多，如神經中樞沖動的發放、周圍的生化特性及壓力狀態等，運動單位池被激活的比例發揮了決定性的作用[11]，比如在低水平強度時募集起主導作用，而當較高比例的運動單位被激活后發放率編碼開始起主要調節作用。研究證實OSAHS患者非快動眼睡眠時相頦舌肌肌電活動較健康人同期減弱[12]，但即使在同一狀態下運動單位池中的運動單位亦是活性各異，強弱不一。

對舌下神經發放沖動的來源很多，包括大腦皮質層、腦干層面的神經元，這些神經元關乎多個重要的生理功能如講話、咀嚼、吞咽、呼吸等[13]。研究發現，驅動呼吸的神經沖動主要來源于舌下神經核的腹側部位，而此部位正是支配頦舌肌的下運動神經元核的所在部位[14]。近年來，針對單一運動單位的研究逐漸在人體中開展，呼吸相關的頦舌肌的運動主要聚集在舌后部[15]，這個觀點同樣被磁共振成像所支持[16]，肌肉內刺激研究也揭示了深部、橫向的頦舌肌纖維保證了上氣道通氣時的開放。Koizumi等[17]認為，運動單位的活動不僅受上級神經元的支配，運動單位之間的相互作用也是影響其活動的關鍵因素。如果咽部氣道的大小是最終機體調節的目標，而調節的方式卻是大相徑庭，卻又是殊途同歸，其包括運動單位的募集、去募集以及運動活性的轉化。內部運動單位的特性和外部運動單位池的驅動因素造就了頦舌肌最終的運動結果。慢性間歇性缺氧會導致某些神經遞質的改變——如脂聯素的下降可誘發頦舌肌纖維超微結構的破壞和能力代謝的異常[18]、某些基因的缺陷——如MG29缺失影響頦舌肌的抗疲勞性[19]——此均為運動單位內部特性的改變，周圍運動神經元和感覺神經元的損傷、使用安眠藥或麻醉劑也會影響神經沖動的釋放——此屬外部驅動的改變，最終均將影響頦舌肌的收縮。但是目前多數研究結果都是基于體外急性干擾條件下觀察到的頦舌肌的反應，在緩慢刺激或慢性病理狀態下的相關研究極少，這也是未來的研究方向。

三、影響頦舌肌的其他因素

有研究提示負壓狀態下頦舌肌的運動活性明顯增加，可能與負壓影響壓力感受器誘發神經沖動釋放有關[20]，也可歸于神經調節作用。

性別或激素也會影響頦舌肌的收縮。OSAHS的患者中男性多于女性，絕經后女性發病率增高，補充雌激素后頦舌肌活性增強，發病率明顯下降，可接近絕經前女性的發病率。其原因可能基于雌激素能減輕低氧造成的肌細胞的損傷并增強將其抗疲勞性[21]，男女發病率的差別還可能與咽部解剖結構的差異和女性上氣道肌肉代償能力強有關[22]。

此外，影響頦舌肌的因素還有年齡、遺傳、上氣道順應性以及合并癥等。目前對各種影響頦舌肌功能的機制還不甚完全明了，有待于進一步的研究來解決，并為臨床新的治療策略提供依據。