經導管肝動脈化療栓塞術的技術細節與進展

李智 倪才方

1983年，日本的Yamada教授發表了經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）治療原發性肝癌的第一篇大宗病例報道[1]，他們從1977年起對120例肝癌患者進行TACE治療，90%患者的甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）水平顯著下降，且 1、2、3 年的累積生存率達44%、29%、15%，遠高于當時的肝切除術水平。經過40余年的發展，TACE已經成為中期肝癌的首選治療方法，在我國肝癌治療中發揮舉足輕重的作用。但是，TACE的技術細節和病例選擇方面仍存在很多爭議，至今難以實現標準化。本文就此進行綜述。

一、超選擇插管是TACE的基本要求

1983年Yamada報道TACE時，導管插至肝固有動脈即可進行栓塞[1]。隨著微導管的問世和普及，已可實現亞段以遠的超選擇插管[2]。而唯有超選擇插管，才可以實現精細的充分栓塞[3]。其意義在于：①使栓塞材料（指碘油）通過交通血管網進入病灶周圍的肝動脈甚至肝外血管，從而降低TACE后側支血管形成的機會[4-5]；②使栓塞材料（指碘油）進入病灶的引流區，而引流區是肝內轉移或子灶的好發部位[6]；③減少對正常肝組織的損傷；④減少對肝動脈一級分支的損傷，防止肝動脈閉塞[6]。Golfieri等[7]報道，超選擇組的完全緩解（complete response，CR）和腫瘤壞死大于90%的比例幾乎是非超選擇組的2倍。一項回顧性研究顯示，超選擇組 1、3、5、7年的生存率分別為92.7%、64.5%、40.8%、28.4%，顯著高于非選擇組的 87.0%、51.3%、25.7%、12.9%[8]。 因此，超選擇插管應該成為TACE的基本要求[9]。

二、碘油仍是不可或缺的栓塞材料

栓塞材料中，碘油是最特殊的，其具有X線可視性、腫瘤趨向性、藥物攜帶性和可塑的栓塞作用[10]。1901年法國藥理學家Marcel Guerbet首次合成碘油，起初用于脊髓造影等影像學檢查，80年代初應用于肝癌的TACE治療[11]。

碘油可塑的栓塞作用是由其恰當的黏滯度決定的，可自主調整體積以適應不同直徑的微血管，從而達到門靜脈和肝血竇，并實現栓塞作用[10]。這對肝癌血供的阻斷是至關重要的。因為，肝動脈和門靜脈之間存在至少4種形式的交通[12]，當肝動脈被栓塞后，交通的動脈側壓力降低，門靜脈血便可通過膽管旁血管叢（peribiliary plexus，PBP）等結構供應腫瘤[13-14]。Kan等[12]用活體顯微鏡技術證明，單純阻斷肝動脈或門靜脈都不足以完全消除肝癌內的血流。Miyayama等[15]回顧性分析了123個病灶的DSA圖像，將門靜脈顯影分為3個等級（0：不顯影；1：腫瘤周圍的局限顯影；2：栓塞區域的廣泛顯影），結果發現2級顯影組的局部復發率顯著低于0、1級顯影組。因此，到目前為止，碘油仍是TACE不可或缺的栓塞材料。有隨機對照試驗（RCT）研究表明，近年來興起的DEB-TACE在生存期方面并不優于傳統的Lipiodol-TACE[16]。需要指出的是，碘油也可通過肝臟微循環進入肝靜脈[10]，從而進入體循環，引發碘油腦栓塞等嚴重并發癥，這與碘油用量過多有關[17]?；仡櫺匝芯堪l現碘油的最佳用量為腫瘤直徑的1～1.5倍[18]，但單次用量不應超過20 ml[9]。

碘油本身并不具備抗腫瘤作用，但可選擇性的在腫瘤內沉積數周甚至數年[19]。其機制目前尚不明確，可能與以下因素有關。①在血管分叉處，碘油傾向于流入較粗的分支[20]，而肝癌是富血供腫瘤，供血動脈異常增粗。②正常肝組織內的Kupffer細胞可將碘油當作異物清除，而肝癌內幾乎沒有單核巨噬細胞[10]。③內皮細胞和肝癌細胞本身也可通過胞飲作用攝入碘油[21-22]。④肝癌缺乏淋巴引流系統[10]。⑤正常肝組織的雙重血供加速了碘油的廓清[10]，而肝癌則主要由肝動脈供血。⑥腫瘤血管結構不完整，內皮細胞間縫隙大、滲透性高[23]。Kim等[24]報道，TACE后病灶內碘油致密沉積組的1、3、5年生存率為92.7%、70.7%、52.4%，顯著高于非致密組的60.8%、28.0%、16.9%。因此，病灶內碘油沉積狀況可能成為預測TACE效果的指標之一[10]。

三、追加固體栓塞材料可延長生存期

TACE在技術細節上存在很多變異，約1/4的文獻僅灌注碘油與化療藥物的混合乳劑，而不追加固體栓塞材料，簡稱經動脈碘油化療栓塞（Transarterial oily chemoembolization，TOCE）[25]。 其目的是減少對正常肝組織的損傷。但實驗證明，追加固體栓塞材料不僅可以提高腫瘤壞死率，還可以限制碘油和化療藥物的廓清[26]。2010年日本的一項樣本量達11 030例、歷時8年的前瞻性非隨機隊列研究表明，標準TACE組的平均生存期為2.74年，顯著高于TOCE組的1.98年，而Logistic回歸顯示追加固體栓塞顆?？墒股娅@益提高30%[27]。

至于栓塞程度，通常認為對比劑在供血動脈內滯留2～5個心動周期即可[28]。Jin等[29]對此做了更為詳細的研究，將栓塞程度分為4個等級（Ⅰ：正向血流如前，腫瘤染色如前；Ⅱ：正向血流減少，腫瘤染色減少；Ⅲ：正向血流減少，腫瘤染色消失；Ⅳ：正向血流消失，腫瘤染色消失）。回顧性研究發現，Ⅱ、Ⅲ級栓塞組的平均生存期顯著高于Ⅳ級栓塞組（25.6個月 vs.17.1 個月，P=0.035）；Jin 等[29]認為，相對于完全阻斷腫瘤供血動脈，亞滯留是更合適的栓塞終點。但有研究提出這需要根據病灶的大小、部位、供血動脈、基礎肝功能等因素綜合考慮。

常用的固體栓塞材料有明膠海綿顆粒、PVA顆粒、Embosphere顆粒等。雖然Embosphere顆粒更均勻、有平滑的親水涂層、不易變形、不易堵管、可永久栓塞[19，30]，但尚無研究證明其臨床療效優勢。Brown等[31]報道，TACE中選用明膠海綿顆粒亦或是聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒，患者生存期無顯著差異，但PVA組的TACE次數較明膠海綿組少。肝臟毛細血管的直徑是5～8 μm[32]，理論上大于這一直徑的微球都可用于肝動脈栓塞。但Bastian等[33]在大鼠肝癌模型上（肝固有動脈栓塞不同直徑熒光標記的微球）發現，直徑小于40 μm的微球很容易分布到脾、肺等器官。而直徑大于1 000 μm的微球易在導管內聚集，難以實現超選擇栓塞。因此，用于TACE的微球的直徑通常在40～1 000 μm之間。理論上，越小的微球越容易到達腫瘤內[32]，栓塞效果越好，但同時膽管損傷等并發癥的發生率也升高。哪種規格的微球更適用于TACE目前尚無定論。

四、化療藥物的作用很不明確

1983年Yamada等的報道中，TACE的做法是將明膠海綿顆粒浸泡在化療藥（10 mg絲裂霉素或20 mg阿霉素）中，混合對比劑后，注射到腫瘤供血動脈[1]。盡管當時Yamada就指出，如此低劑量化療藥的作用是很微弱的，栓塞導致的缺血才是TACE的首要機制[1]。但是，“化療+栓塞”的模式一直沿用至今。Marelli等[25]分析了1982年至2006年有關肝癌動脈內治療的175篇臨床研究文獻，發現75%的患者使用了一種或多種化療藥?；熕幍倪x擇、劑量和用法沒有統一標準，全世界各介入中心千差萬別，這在腫瘤化療領域是極為罕見的。更關鍵的是，TACE中化療藥物是否發揮作用尚無循證醫學依據。

Marelli等[25]報道，文獻中TACE常用的化療藥物是阿霉素（36%）、順鉑（31%）、表阿霉素（12%）、米托蒽醌（8%）、絲裂霉素C（8%）和其他（5%）。除此之外，國內還有使用脫氧氟尿苷、雷替曲塞、羥喜樹堿、三氧化二砷等的報道。90年代的RCT研究表明，最常用的阿霉素、順鉑、表阿霉素在生存期上沒有顯著差異[25]。TACE中化療藥物的劑量也沒有統一標準，有根據體表面積計算的，也有根據腫瘤體積和膽紅素決定的，更多的是采用常規劑量。Lu等[34]比較了常規劑量（絲裂霉素10 mg+卡鉑300 mg+表阿霉素40 mg）與低劑量（腫瘤直徑＜5 cm：絲裂霉素2～4 mg；腫瘤直徑 5～8 cm：絲裂霉素 4～6 mg+表阿霉素10 mg；腫瘤直徑＞8 cm：絲裂霉素 6～8 mg+卡鉑 100 mg+表阿霉素10 mg）的臨床治療效果，發現兩組的生存期無顯著差異。至于化療藥物的用法，也很不一致。最常規的形式是將化療藥物與碘油反復混合，以乳化劑的形式注射到腫瘤供血動脈。早期學者對乳化劑的配比、大小、黏滯度等做了深入研究。例如，Kan等[35]在小鼠實驗中發現，水（溶解化療藥）與碘油以1/2的比例制成的乳化劑攜帶阿霉素的能力更強，釋放時間也更長。但是，實際工作中很少按照這一比例，隨意性很強。有的中心將化療藥物直接以粉針劑的形式與碘油混合；有的中心用大量液體稀釋化療藥物，以增加肝動脈灌注時間（有栓塞前灌注的，也有栓塞后灌注的）；還有的中心將部分化療藥物注射到腸系膜上動脈，以達到門靜脈灌注化療的目的。這些變異的存在使TACE在操作上難以標準化。

盡管TACE作為肝癌的重要治療方法已寫進指南[36]，但有少量RCT研究顯示TACE的療效并不優于經肝動脈栓塞術（transhepaticarterialembolization，TAE）[37]。早在 1992 年 Kawai等[38]就報道了樣本量達289例的RCT研究，TACE（阿霉素+碘油+明膠海綿）組除使AFP下降外，在腫瘤縮小率、碘油沉積、生存期方面都不優于TAE（碘油+明膠海綿）組。1994年Chang等[39]也報道，加用順鉑并不能增強TAE（碘油+明膠海綿）的治療效果（生存期和腫瘤反應率）。2002年確立TACE臨床地位的RCT研究，將患者分了3組：TACE（阿霉素+碘油+明膠海綿）組、TAE（明膠海綿）組、支持治療組。 3組 1、2、3年的生存率依次為（82%、63%、29%），（75%、50%、29%），（63%、27%、17%），表面上 TACE組的數據優于TAE組，但由于研究過早終止，無法對TACE與TAE的優劣作出統計學結論[40]。筆者認為，即使TACE組的生存期在統計學上優于TAE組，也不能得出阿霉素可增強TAE效果的結論。因為該研究中TAE組僅栓塞了明膠海綿，而TACE組則是碘油（乳化阿霉素）和明膠海綿，兩組生存期的可能差異更可能是碘油造成的。Malagari等[41]的研究表明，DEB-TACE（阿霉素）在局部應答率、復發率、腫瘤進展時間（TTP）方面優于 TAE（BeadBlocks），但 1 年生存率卻無優勢。Meyer等[42]報道的序貫TACE——首先肝動脈灌注順鉑（50 mg稀釋至50 ml，灌注時間大于 15 min），4～6 h后再進行超選擇栓塞（PVA 50～150 μm），間隔3周重復1次（根據腫瘤染色決定是否再次栓塞），直至完成3次治療——更符合化療原理。然而，序貫 TACE 與 TAE（PVA 50～150 μm）作對照，進行的II/III期臨床試驗卻發現，兩組的生存期和無進展生存時間（PFS）無顯著差別[42]。

作為解毒器官的肝臟，其腫瘤對化療并不敏感。雖然栓塞增加了化療藥物在病灶的濃度和滯留時間，但栓塞導致的缺氧也是化療抵抗的重要因素[43]。TACE中的化療是否發揮作用，還需要更高質量的RCT回答。如果化療的作用子虛烏有，則應盡快將TACE簡化為TAE。這不僅降低了治療費用，而且杜絕了化療相關風險，擴大了適應證（如脾抗合并HCC的患者）。同時，去除化療藥物的干擾，也有利于基礎研究的開展。

五、“按需 TACE”與“TACE 抵抗”

對于BCLC中期肝癌，一次TACE通常不能達到充分治療。這就帶來一個問題：再次TACE的時機和頻率如何把控?這又是一個沒有統一標準的技術細節。有學者從腫瘤治療的普遍原理出發，認為應該按照細胞分裂周期，間隔固定時間給予患者預定次數的 TACE，為“按時 TACE”（scheduled TACE）方案。也有學者認為，應根據TACE后的腫瘤反應，判斷是否再次進行TACE，為“按需TACE”（ondemand TACE）方案。雖然，目前尚無有力數據證明誰優誰劣[44]。但過于頻繁的TACE可增加不良反應事件[45]、導致肝萎縮[46]卻屬事實。因此，學界越來越傾向于“按需TACE”的理念。2007年Marelli等[25]發表的文獻中，63%（54/102）的研究采取“按時TACE”，直至完成固定次數或患者死亡，而“按需TACE”僅占27%（剩余10%未交待）。而到了2014年，日本肝癌研究組（LCSGJ）會議上，56.1%的專家認為需要建立一套評分系統，以綜合判斷再次TACE 的指征[47]。

再次TACE的必要性是腫瘤殘存或復發，而可行性則包括了患者的一般狀況、肝功能以及腫瘤對TACE的反應等。如果患者一般狀況和肝功能惡化，出現了禁忌證，當然不應再次實施TACE。另一方面，如果病灶對TACE的反應很差，那么重復TACE不僅不能使患者獲益，還可能損傷肝功能，甚至縮短生存期。問題的關鍵是怎么識別這部分患者。2010年日本肝臟協會（Japan Society of Hepatology，JSH）提出“TACE抵抗”的概念[48]，并呼吁盡早識別“TACE抵抗”的患者，換用其他治療方法，以避免無意義的肝功能損害。2014年LCSGJ更新了“TACE抵抗”的標準[47]：①兩次或以上TACE，即使改變了化療藥物或/和尋找了其他供血動脈，1～3個月后CT/MR顯示殘存病灶＞50%或出現新病灶；②TACE后短期內腫瘤標志物持續升高；③出現血管侵犯；④出現肝外轉移。

2013年以來文獻報道了一系列評分系統，預測再次TACE是否可臨床獲益。例如，Sieghart等[49]提出的ART評分：根據Child-Pugh評分（+1分，積1.5分；+2分，積3分）、天冬氨酸轉氨酶（AST）（+＜25%，積0分；+＞25%，積4分）、影像學緩解（有，積0分；無，積1分）進行綜合評分，若評分1.5，再次TACE可臨床獲益，若評分2.5則不能獲益，應盡快換用其他治療方法。Adhoute等[50]提出的ABCR評分：根據再次 TACE 前的 AFP 水平（＜200 μg/L，積 0分；＞200 μg/L，積1分）、BCLC分期（A期，積0分；B期，積2分；C期，積3分）、Child-Pugh評分（+1分，積0分；+2分，積2分）、影像學緩解（無，積0分；有，積3分）進行綜合評分，若評分0～3分則再次行TACE可獲益，若評分4分則不獲益。2016年，Chen等[51]提出了更適合我國肝癌病例的mART評分：Child-Pugh評分（+1分，積0.5分；+2分，積4.5分）、BCLC分期（A期，積0分；B期，積2分）、影像學緩解（有，積0分；無，積2分），若mART評分＞2.5則不建議再次行TACE。

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