肝動脈化療栓塞治療肝細胞癌的應用現狀與展望

何旭 占美曉 陸驪工

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）已經成為我國第四常見的惡性腫瘤以及第三大癌癥相關死亡病因[1]。HCC的流行病學有兩個特點：（1）人口統計學分布不均勻，大約80%的病例發生在亞洲及非洲，此處HCC男性發病率為（30～120）/10萬，女性為（9～30）/10萬。而歐洲及北美HCC男性發病率＜5/10萬，女性發病率＜3/10萬；（2）東西方人群發病原因有差異，在亞洲（除日本），HCC主要是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝硬化導致。而在美國、歐洲及日本，HCC發生的主要危險因素為慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。與HBV不同，HCV病毒是一種無整合作用的RNA病毒，持續的炎癥反應與HCV致癌作用有關。

臨床上約有80%的肝癌患者由于確診時間晚或合并有肝硬化等原因而失去進行手術根治性切除的機會。目前以經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）為基礎的綜合治療已成為中晚期肝癌的主要治療模式，其出現的時間最早且臨床應用的時間最長。國家衛計委《原發性肝癌診療規范2017版》中明確指出，TACE的適應證涵蓋了Ⅰb期至Ⅲb期肝癌[1]，是應用范圍最廣的一種治療方法，自上世紀七十年代以來，已經有數千萬例肝癌患者從中受益。其中，傳統TACE（cTACE）作為最常用的技術之一，已被廣泛應用；而載藥微球TACE（DEB-TACE）作為一種較為新穎的治療技術，正在被臨床醫生逐步應用。這兩種治療方式均利用了大多數肝臟惡性腫瘤由肝動脈供血的生物學特點，將腫瘤藥物靶向輸送到腫瘤動脈供血區內，既靶向了腫瘤組織，又能保護周圍肝實質不受損害。而二者的技法與作用機制又存在一定的互補與異同之處，值得進一步總結并加以研究。鑒于此，本文對TACE的應用現狀進行闡述，并對今后的發展方向提出見解。

一、TACE的應用現狀

1.cTACE：cTACE對腫瘤細胞的殺滅主要依賴于化療藥物的作用及栓塞引起腫瘤的缺血壞死。然而，因HCC本身對化療藥物不敏感，應答率低，因此栓塞所起的作用更大，cTACE經過幾十年的發展，其在化療藥物的研究及選擇方面進展不大，最常用的聯合化療藥物是順鉑、絲裂霉素C、多柔比星、阿霉素等細胞毒性藥物。也有用鉑類進行栓塞治療，但應用較少，很多醫院常聯合使用多柔比星與絲裂霉素，各家單位在選擇化療藥物方面差異很大，目前尚無統一的標準及專家共識。在注射碘油與化療栓塞劑后，用明膠海綿、聚乙烯醇（PVA）顆粒或三丙烯明膠微球等栓塞劑進行栓塞，可避免化療藥物從血管中流出。栓塞材料從最初的自體血凝塊、明膠海綿、PVA顆粒，發展到現在常用的碘化油、海藻酸鈉微粒球等，cTACE的療效也有了顯著提高。TACE術后全身不良反應包括惡心嘔吐、骨髓再生性不良和腎功能衰竭等[2]，其中自限性術后綜合征約占10%左右，包括惡心、嘔吐、發燒、右上腹痛和白細胞計數增加等，主要由腫瘤壞死、急性細胞因子釋放和全身暴露于化療藥物所致[3]。罕見并發癥包括肝膿腫、肝衰竭、膽脂瘤、出血等一般可通過超選擇血管降低其發生率。

cTACE在治療方面的不足之處表現在：一方面，栓塞后腫瘤易形成缺氧微環境，從而導致缺氧相關因子（如血管內皮生長因子、microRNA-210等）發生變化，從而增加腫瘤復發轉移的風險。分子靶向藥物在一定程度上彌補了這一不足。TACE聯合索拉菲尼治療中晚期肝癌的1 400例Meta分析結果顯示：聯合治療在客觀有效率、疾病控制率、6個月及1年總生存率方面優于單獨治療，而兩種方法的2年生存率差異并無統計學意義[4]。提示隨著疾病的進展及治療的深入，TACE的遠期療效并無明顯改善。另一方面，對術者超選擇的技術提出了更高的要求，腫瘤供血動脈的超選擇栓塞優于肝段、肝葉肝動脈栓塞，其理想的栓塞程度是腫瘤染色消失而供血動脈主干及一級分支存留，可有效降低局部缺氧程度及遠期側支循環建立的風險。既往認為門靜脈癌栓是TACE的禁忌證，然而很多研究表明，TACE聯合門靜脈支架及TACE聯合門靜脈支架+125I粒子條植入均取得了較好的臨床療效，擴大了TACE的適應證，目前認為僅門靜脈主干合并左右支癌栓是TACE的絕對禁忌證[4-5]。

2.DEB-TACE：隨著材料學的發展，用載藥微球行肝動脈栓塞術取得了令人鼓舞的療效。與cTACE不同的是，DEB-TACE利用聚酯材料為主的微球作為載藥介質取代了碘油，具有更強的輸送效力與靶向性。微球的大小介于75至900 μm不等，且微球直徑越小，能進入腫瘤和閉塞的血管也就越遠，從而形成更加廣泛的壞死[5]。目前應用于臨床的載藥微球主要分為載化療藥物微球及載放射性藥物微球，其中前者的應用較為廣泛。

LC 微球（歐洲的 DC Bead；Biocompatibles/BTG）與 QuadraSpheres（歐 洲 的 HepaSpheres；Merit Medical Systems）是最常用的兩種載藥微球，目前主要可載阿霉素、表阿霉素、伊立替康等化療藥物，多柔比星在水合LC微球的最大載藥量為25 g/L。有文獻報道，DEB輸送和釋放的藥物能夠導致腫瘤組織局部壞死，形成炎性-纖維化組織，在療效上呈現出一定優勢[6]。較多文獻顯示，載藥微球在疾病控制率、疾病進展時間等方面優于cTACE[7-8]，但目前尚無比較兩者療效的隨機對照臨床研究，其遠期療效尚待進一步觀察。部分研究顯示，相比cTACE，載藥微球栓塞并無顯著性優勢。其遠期療效的觀察尚需更高級別的循證醫學證據支持[9-10]。因載藥微球的操作對術者技術要求較高，2012年歐美8個國家11家中心聯合發布了HCC的微球規范化操作技術推薦，除開始時常規施行診斷性血管造影檢查，以明確肝動脈解剖、腫瘤供血血管以及動靜脈分流外，還強調微球栓塞通常需在選擇性和超選插管下完成，將載有多柔比星等化療藥物的載藥微球與等量非離子型造影劑混合后緩緩注入，直到完全注射或供血血流減少，并注意防止DEB反流；如果混合物有沉淀，可以使用邊注射DEB邊旋轉注射器的方法，直到動脈血流減少為止。由于建議且通常需要再次治療，應避免完全閉塞血管。而適合我國肝癌特點的技術操作規范尚未制定，國內較大肝癌治療中心聯合制定方案勢在必行。

載放射性藥物微球主要以90Y為代表，由于放射性微球以沉積在腫瘤內部為主，無需經過正常肝組織，因此正常組織所受輻射劑量較少，與外放射治療相比，放射性載藥微球在照射劑量上擁有一定優勢。具體而言，外放射治療照射劑量一般限制在35～40 Gy，而內放射治療可以安全地使用150 Gy輻射劑量。患者術前應進行充分的肝功能評估，以應對輻射的影響，通常以膽紅素≤20 mg/L和白蛋白＞30 g/L為標準。另一方面，作為體現肝臟合成功能的敏感性指標凝血酶原時間，必須符合正常的國際標準化比值（INR）。雖然90Y放射性微球目前尚無在中國大陸上市，據國外及臺灣地區臨床研究來看，其臨床效果值得期待。

二、TACE的展望

1.與影像融合進行療效評價：因肝癌不僅僅由肝動脈供血，其供血動脈還牽涉到橫膈動脈、腸系膜上動脈、內乳動脈、腎動脈等，因此，臨床上經常遇到這種困境：術者主觀感覺行完整栓塞的腫瘤在復查時總是有部分腫瘤殘存，這就不能排除是否存在其他供血動脈，隨著影像技術的進步，術中DSA與CT或MRI融合有望發現栓塞“死角”，為完全栓塞或術中即時消融治療以期實現腫瘤完全滅活提供可能。其次，為了評估患者術后獲得的實際生存受益，治療反應通常在術后4～6周進行評估，過去的二十年間，治療反應的評價標準也獲得了長足的進步。從基于腫瘤大小的純粹解剖法——實體腫瘤療效評估標準（RECIST），進展為基于功能性、圖像強化與擴散參數的方法，強調MRI作為最終成像手段的必要性。由于動脈栓塞后導致腫瘤缺血梗死，最終壞死，腫瘤總體大小通常不會呈現顯著的變化。因此，基于影像增強的反應標準，如歐洲肝臟研究協會（EASL）指南與改良 RECIST（mRECIST）的應用能更加準確地體現出腫瘤的病理狀態。

近年來，影像組學（Radiomics）用于肝癌精準診療的研究備受關注。影像組學是近年來的醫工結合熱點領域，其通過大數據分析方法，從影像圖像中提取高通量特征，并整合臨床、基因等方面的信息來量化評估肝癌等惡性腫瘤的生物學特征。影像組學通過病灶分割→特征提取→模型構建及驗證過程，基于常規影像學圖像提取海量人眼不可見的高維信息，從而大幅提高醫生對肝癌發生發展過程的認知，并為患者的個體化治療提供決策依據。目前已經有多篇國內外研究證實影像組學在提升診斷效能與評價預后方面的有效性[11-12]。另一方面，影像基因組學（Radiogenomics）通過整合疾病影像特征和基因表達信息，充分挖掘并驗證兩者之間的相關性，從而利用影像數據預測分子表達特征，也為肝癌的精準診斷和精準治療提供了又一重要工具[13-14]。

2.以TACE為基礎的全新個體化免疫治療策略選擇：近幾年免疫治療惡性腫瘤取得了巨大的進展。各種免疫治療手段在一些癌癥的治療中都顯現了初步療效。肝癌免疫治療的臨床研究也表明，通過調動患者體內的抗腫瘤反應，有可能控制腫瘤進展和降低介入治療后復發率。另外，如上所述，TACE術后缺氧、酸性及免疫微環境的改變是導致術后復發的重要原因之一。TACE經過幾十年的發展，其腫瘤的客觀緩解率及5年復發率居高不下，改變TACE術后內環鏡，減少術后腫瘤新生血管形成和免疫微環境的調節是今后研究的重要方向之一。

3.栓塞材料工藝的進步及優化：新的栓塞材料的研發、載藥方式的優化、注射方式的程式化、所載藥物范圍的擴大必將對肝癌系統治療產生深遠的影響。液體凝膠材料具有獨特的溫度響應特性與觸變性，可同時用作血管栓塞藥物載體。Qian等[15]制備了可負載阿霉素的聚異丙基丙烯酰胺微凝膠用于血管栓塞，在兔VX2模型上顯示了良好的栓塞性與生物安全性；Su等[16]合成了負載索拉菲尼的水溶性凝膠材料，與靜脈給藥相比，凝膠材料在腫瘤中富集程度更高，腫瘤抑制作用更強。Qian[15]等研發了一種具有優良溫敏響應性的納米凝膠-碘海醇分散體聚合物材料，分散體隨著溫度的增加表現三種不同的相態，可逐級栓塞末梢及大小動脈血管，可對兔VX2腫瘤血管進行較好的栓塞作用。隨著材料學的不斷發展，未來栓塞材料將會在栓塞性、載藥性與生物安全性上實現更加全面的發展。

綜上所述，隨者醫學影像技術及材料學的不斷發展，TACE在肝癌治療領域的作用會越來越重要。然而腫瘤的發生及發展是全身各個系統共同作用的結果。作為姑息性治療的一種，TACE必須聯合其他治療方法才能取得更好的臨床治療效果，這其中個體化免疫治療被寄予厚望，有望帶來肝癌治療新的里程碑。

參考文獻

[1]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.原發性肝癌診療規范（2017年版）[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（8）:1419-1431.

[2]王福安，眭未凡，呂朋華，等.海藻酸鈉微球聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的Meta分析[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016，4（4）：192-196.

[3]崔艷峰，祖茂衡，徐浩等.肝細胞癌TACE術后嚴重并發癥分析[J].中國介入影像與治療學，2005，2（1）:31-33.

[4]王衛東，黃巧勝，倪嘉延，等.TACE與索拉菲尼聯合治療中晚期肝癌臨床研究的Meta分析 [J].臨床放射學雜志，2015，34（11）:1816-1821.

[5]張磊，陸驪工，李勇，等.門靜脈支架聯合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓的臨床研究 [J].介入放射學雜志，2011，20（12）:968-973.

[6]Chuan-Xing L，Xu H，Bao-Shan H，et al.Efficacy of therapy for hepatocellularcarcinoma with portalvein tumorthrombus:chemoembolization and stent combined with iodine-125 seed[J].Cancer Biol Ther，2011，12（10）:865-871.

[7]Liapi E，Geschwind JF.Transcatheter arterial chemoembolization for liver cancer:is it time to distinguish conventional from drug-eluting chemoembolization[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2011，34（1）:37-49.

[8]Lencioni R，de Baere T，Burrel M，et al.Transcatheter treatment of hepatocellularcarcinoma with Doxorubicin-loaded DC Bead（DEBDOX）:technical recommendations[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2012，35（5）:980-985.

[9]Song DS，Choi JY，Yoo SH，et al.DC bead transarterial chemoembolization is effective in hepatocellular carcinoma refractory to conventional transarteral chemoembolization:A pilot study[J].Gut Liver，2013，7（1）:89-95.

[10]Kalva SP，Pectasides M，Liu R，et al.Safety and effectiveness of chemoembolization with drug-eluting beads for advanced-stage hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2014，37（2）:381-387.

[11]Nie K，Shi L，Chen Q，et al.Rectal cancer:assessment of neoadjuvant chemoradiation outcome based on radiomics of multiparametric MRI[J].Clin Cancer Res，2016，22（21）:5256-5264.

[12]Liu Z，Zhang XY，Shi YJ，et al.Radiomics analysis for evaluation of pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer[J].Clin Cancer Res，2017，23（23）:7253-7262.

[13]Wu J，Tha KK，Xing L，et al.Radiomics and radiogenomics for precisionradiotherapy[J].JRadiatRes，2018，59（suppl_1）:i25-i31.

[14]Rattay T，Symonds RP，Shokuhi S，et al.The Patient Perspective on Radiogenomics Testing for Breast Radiation Toxicity[J].Clin Oncol（R Coll Radiol），2018，30（3）:151-157.

[15]Qian K，Ma Y，Wan J，et al.The studies about doxorubicin-loaded p （N-isopropyl-acrylamide-co-butyl methylacrylate） temperaturesensitive nanogel dispersions on the application in TACE therapies for rabbit VX2 liver tumor[J].J Control Release，2015，212:41-49.

[16]Su Y，Wang K，Li Y，et al.Sorafenib-loaded polymeric micelles as passive targeting therapeutic agents for hepatocellular carcinoma therapy[J].Nanomedicine（Lond），2018 Apr 9.[Epub ahead of print]