下肢動脈硬化閉塞癥患者腔內治療術后支架內再狹窄的原因和治療進展

武雪亮，屈明，薛軍*，郭飛，韓磊，王立坤，鄭月宏

(河北北方學院附屬第一醫院：1血管腺體外科，2超聲醫學科，張家口 075061；3中國醫學科學院北京協和醫院血管外科，北京 100730)

隨著我國居民生活水平提高、飲食結構改變、老齡化的加劇，下肢動脈硬化閉塞癥(lower extremity arteriosclerosis obliterans,LEASO)的發病率逐年增高，且呈現年輕化趨勢[1]。LEASO的病理基礎是動脈粥樣硬化，在此基礎上管腔變性、狹窄、血栓形成和閉塞而致下肢慢性缺血。除藥物保守治療外，主要治療方法包括旁路血管重建術和腔內介入治療[2]。盡管鎳鈦合金支架不斷被更新，腔內治療出現了革命性的改變，但仍有半數的股腘動脈支架植入術患者出現支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)[3]。

1 ISR的原因

ISR的原因和機制較復雜，包括動脈硬化本身進展、術后抗凝治療不充分、支架植入引發斑塊重建、血管內膜持續受壓造成平滑肌細胞遷移、增生和大量細胞外基質形成及各種炎性細胞因子的釋放等，這些因素均可導致管腔再狹窄和閉塞[4,5]。

糖尿病、冠心病、高血壓、高血脂等基礎疾病及吸煙是ISR重要的誘發因素，血管開通后血糖、血脂水平如未得到有效控制，機體持續高血糖和高血脂可導致脂質逐步沉積于血管內皮細胞，從而使得動脈壁硬化、血栓形成而誘發ISR。吸煙可導致血管內皮細胞損傷和血清一氧化碳濃度升高，一氧化碳濃度升高能刺激內皮細胞釋放生長因子，促使平滑肌細胞向內膜逐步遷移和增生，參與動脈硬化的形成。大量吸煙也可使血中低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)易于氧化，形成氧化LDL，從而加重管腔的病變。LEASO治療后抗凝治療不充分可致機體長期處于高凝狀態，導致脂質沉積，形成血栓而再次導致管腔狹窄和閉塞。此外，手術操作或治療后血管內膜損傷、增生可致管腔狹窄，亦是ISR的重要原因。內皮素(endothelin，ET)釋放增加、一氧化氮(nitric oxide，NO)等活性物質釋放減少是ISR早期的主要病理。此外，血清C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干擾素(interferon-γ，IFN-γ)均被證實參與動脈硬化和管腔再狹窄的發生過程[6]。

2 ISR的治療

目前ISR的治療主要包括非手術治療和血管再通治療。非手術治療包括戒煙、控制血糖、血脂、血壓、抗凝、積極鍛煉和藥物治療。血管再通治療包括傳統開放手術(人工血管取栓+吻合口成形、自體大隱靜脈再移植、股深動脈成形+自體干細胞移植等)、Forgart導管取栓術、導管內接觸性溶栓、經皮腔內血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)、血管成形及支架植入術(percutaneous transluminal angioplasty and stenting,PTAS)、經皮腔內斑塊切除術、準分子激光斑塊消蝕術(excimer laser atherectomy，ELA)和血管腔內短距離放射治療(endovascular brachytherapy,EVBT)等。隨著腔內技術不斷發展及各項微創器械的問世，血管腔內治療較傳統開放手術更具合理性和優越性[7]。

2.1 藥物治療

藥物治療主要包括抗血小板、擴張血管等藥物。臨床常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷和沙格雷酯等，阿司匹林通過誘導環氧合酶-1(cyclo-oxygenase-1，COX-1)失活，抑制血栓素A2 (thromboxane A2，TXA2)的合成發揮抗血小板功能。氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與受體特異性結合，選擇性抑制ADP誘導的血小板聚集。同時通過阻斷血小板激活后級聯反應的放大，抑制非ADP誘導的血小板聚集。沙格雷酯是5-羥色胺2(5-hydroxytryptamine 2，5-HT2)受體阻滯劑，通過阻滯5-HT2受體而抑制血小板聚集和血管內皮收縮，從而發揮抗血栓作用。目前，多項研究證實[8,9]，阿司匹林聯合氯吡格雷能有效預防LEASO術后ISR的發生，尤其流出道較差的患者更適用，它相對單一藥物治療，療效更明顯且術后出血風險低。而沙格雷酯在出血等不良事件方面有更大的優勢，因而多被用于伴消化性潰瘍等出血風險較高的患者。此外，西洛他唑、前列地爾作為擴血管藥物，可改善血流量，減輕癥狀，亦可用于ISR的預防和治療。

2.2 Forgart導管取栓術

Forgarty導管取栓術是治療急性動脈栓塞的標準方法，其克服了傳統血管切開取栓手術的局限性，具有以下優勢：(1)術前、術中血管造影可清晰顯示栓塞平面及取栓效果；(2)術中可監測球囊形狀，調整球囊壓力，避免壓力過大或不足引起血管壁損傷及異位栓塞；(3)減少術后溶栓藥使用量，降低出血風險。不足之處是仍屬有創操作，對血管內皮有一定損傷，且僅適于繼發性血栓，對新鮮血栓則不適合[10]。

2.3 導管內接觸性溶栓

導管內接觸性溶栓是將導管的側孔段置于血栓內，使尿激酶等溶栓藥物均勻且保持足夠的濃度從側孔流出與血栓充分接觸，最大限度發揮溶栓作用，對于伴有復雜血栓且病變較長的動脈狹窄段，再通率可達80%～90%，較傳統溶栓方法優勢更明顯，能暴露動脈真正狹窄范圍，縮短支架長度，減少植入支架數目，且對血管內皮損傷較小，并發癥少，可降低ISR風險。劉洪等[11]對35例LEASO患者行接觸性溶栓治療后總有效率為91.40%，再通率為82.85%。同時溶栓時還可輔以球囊擴張、支架植入等對血栓進行機械性擠壓，溶栓后給予充分的抗凝和抗血小板持續治療，能提高溶栓的速度和成功率。但近期有顱腦、胃腸等活動性出血史患者禁用。

2.4 球囊擴張

球囊擴張治療仍是應用最廣泛的PTA，目前對ISR的治療，臨床選用改進的球囊技術，如藥物洗脫球囊(drug eluting balloon，DEB)、冷凍球囊血管成形和切割球囊血管成形術(cutting balloon angioplasty，CBA)。

DEB表面附有活性藥物，進入管腔后被激活并釋放作用于血管壁，抑制細胞有絲分裂和內膜增生，適用于小直徑管腔、病變部位彎曲活動度大及長管徑區域。Liistro等[12]研究比較了DEB和普通球囊治療糖尿病患者股淺及近端腘動脈間再狹窄的中遠期療效，1年后2組再狹窄率分別為19.5%和71.8%，干預率分別為13.6%和31.0%，表明DEB較普通球囊能明顯減少再狹窄率和再干預率，遠期通暢率令人滿意。Jongsma等[13]亦證實在股腘動脈段應用DEB可明顯降低術后6～12個月的靶病變血管重建(target lesion revascularizition,TLR) 和ISR。 冷凍球囊血管成形的作用機制為在球囊擴張狹窄病變段的同時，將球囊冷卻至淺低溫狀態(-10℃左右)而作用于血管壁，誘導平滑肌細胞凋亡，抑制細胞有絲分裂和內膜增殖。目前研究證實短期效果明顯，適用于近關節部位、股腘動脈病變段，但中遠期療效仍處于循證階段，尚無指南明確推薦應用。

CBA的特點是擴張和切割同時進行，在擴張過程中隨著壓力增加，球囊上的刀刃切割斑塊表面內膜，降低內膜阻力后繼續向前擴張，與常規球囊擴張相比，CBA能減少血管彈性回縮、減輕內皮損傷并有效擴張管腔，具有良好的早、中期通暢率，但不足之處是順應性差，回縮球囊后刀刃不能完全回縮，有誤切正常血管壁的風險，操作時需注意[14]。

2.5 PTAS

盡管支架植入有效彌補了球囊擴張成形術后血管彈性回縮致狹窄殘留的不足，預防動脈夾層的發生，其短期獲益明顯，但仍有可能發生遲發型支架內血栓形成、內膜增生導致ISR，因此，改進支架性能、抑制內膜增生是腔內治療領域新的研究方向。

藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)是在DEB的基礎上發展的，目前已成功用于冠狀動脈和腘動脈的介入治療，其代表是Zilver PTXDES，內附藥物為紫杉醇，能在局部血管壁環境中保持穩定濃度，有效抑制細胞有絲分裂、細胞外基質形成及平滑肌細胞增殖。Zeller等[15]對108例腘動脈行Zilver PTXDES的前瞻性隊列研究結果表明，6、12、24個月的血管通暢率分別為95.7%、78.8%和69.1%，未再次干預的比率分別為96.2%、81.0%和70.8%，12個月內約1.2%患者支架斷裂，其效果遠高于普通球囊治療。目前仍缺乏DES的大規模隨機對照試驗，其遠期效益還需進一步研究。

覆膜支架中應用最廣泛的是Viabanh，其附著的可膨脹聚四氟乙烯材料能隔絕平滑肌細胞及新生內膜組織穿過裸支架向腔內遷移，防止細胞滲透，從根本上阻止內膜增生，且材料內側腔面有肝素涂層，能減少血栓形成風險，從而達到治療ISR的目的。此外，覆膜支架順應性較好，能減少因病變段的壓迫、拉伸及扭轉造成的支架斷裂，因而有廣闊的前景。Gorgani等[16]對27例股淺動脈支架成形術后ISR患者，給予球囊擴張成形后行Viabanh覆膜支架成形術，一期通暢率為63%，術后14個月內無新發ISR病例。但置入支架時一定要充分預擴張，務必使支架完全展開，而且支架與病變血管直徑要相匹配，這樣可使支架兩端能更好地貼合血管壁，達到治療效果。

生物可降解支架是為了兼顧支架植入抑制動脈壁彈性回縮、藥物涂層抑制內膜增生和免于支架斷裂的風險而設計的。其主體多使用可降解的、免疫反應較少的聚乳酸、多聚糖等有機大分子聚合物。目前生物可降解支架廣泛應用于冠狀動脈介入治療，其對下肢動脈成形術后ISR的治療相關報道較少，仍需多中心大樣本的實驗數據支持。

2.6 經皮腔內斑塊切除術

普通球囊擴張甚至切割僅僅是把內膜及斑塊擠壓成型，其血管壁彈性回縮極易導致血管成形術后ISR，而經皮腔內斑塊切除術則在擴張管腔的同時將管壁內附的斑塊也一并切除，因而更徹底，目前臨床應用廣泛的有SilverHawk和Rotarex旋切系統。該項技術最大的優勢在于將動脈內增生組織或斑塊切除取出，恢復血流，不需再次植入支架，亦不存在支架斷裂問題，但弊端就是術中出現斑塊組織脫落導致遠端動脈急性缺血和栓塞，且斑塊切除后可能導致的創傷修復和炎性反應又可能導致再次狹窄，盡管術中預防性置入保護傘裝置，但仍有遠端栓塞風險。Shammas[17]對41例接受SilverHawk治療的股腘動脈ISR患者進行隨訪，結果表明需要干預的遠端栓塞發生率為7.3%，支架內急性血栓形成占4.9%，無裝置相關并發癥發生，12個月內需再次干預占31.7%。表明經皮斑塊切除術成功率較高，血栓和栓塞等并發癥發生率不高、安全性尚可。但其再次干預治療率較高，考慮與斑塊切除后局部創傷修復及炎癥導致內膜增生有關。Gu等[18]應用SilverHawk治療49例下肢動脈ISR和24例閉塞患者，術中預防性置入保護傘，手術成功率100%，隨訪時間23.5～10.4個月，約83.3%患者癥狀明顯改善，證實SilverHawk系統對ISR病變的近期效果滿意，但仍缺乏中長期的隨訪。

2.7 ELA和EVBT

ELA是通過激光去除管腔內殘余的增生組織，其利用血管內斑塊組織對波長為308 nm激光的特殊吸收效應，使病變斑塊變成小于25 nm的碎片，從而達到溶解消蝕血管內斑塊和血栓效果[19]。Dippel等[20]報道的一項多中心前瞻性隨機對照臨床研究中，共納入250例下肢ISR患者，其中ELA +PTA組169例，平均病變長度19.6 cm，完全閉塞30.5%；單純球囊組81例，平均病變長度19.3 cm，完全閉塞36.8%，聯合組和單純球囊組手術成功率分別為93.5%和82.7%，差異具有統計學意義(P=0.01)。隨訪6個月，2組患者無需再干預率分別為73.5%和51.8%。ELA于2016年被國家食品藥品監督管理局批準上市，目前已有應用于下肢動脈狹窄病變的相關報道，近期效果理想，有不錯的前景[21,22]。

EVBT作用于病變段內膜能阻斷細胞復制周期，抑制細胞增殖，降低再狹窄的發生率。國外研究表明EVBT對腘動脈病變的近期療效較好，但中遠期療效暫無多中心大樣本研究的支持，國內該項技術目前仍處于空白。

2.8 基因治療

基因治療是目前ISR新的研究思路，其理念是將抑制基因、凋亡基因通過基因定位轉移技術導入病變段管壁細胞，抑制平滑肌細胞增殖，或將具有抗凝、纖溶功能的基因導入人工血管或支架內，防止血栓形成。雖然ISR的基因治療預示著良好的前景，但由于涉及基因定位轉移、轉染等先進技術，要求較高，因而還需長時間的摸索。

綜上所述，隨著各類新器械、新材料的研發試用，對LEASO腔內治療后發生的ISR，臨床多采用復合治療，以期取得更好的中遠期療效，降低再干預率，如溶栓導管接觸性溶栓+球囊擴張、接觸性溶栓+球囊擴張+支架植入成形術、DEB、SilverHawk斑塊切除+DEB、ELA+DEB等。盡管上述新方法均取得了較好的近期療效，但目前仍沒有一種腔內治療或復合治療方式得到臨床循證支持，中遠期復發率和再干預率仍有待證實。此外，各種治療方式對內膜的損傷致內膜增生及炎癥不可避免，也會對狹窄周圍正常管腔有損傷。因而在ISR問題未得到完全有效的解決之前，臨床醫師必須嚴格掌握治療適應證。對LEASO而言，治療的絕對適應證是重度間歇性跛行和嚴重肢體缺血者，即FontaineⅡb期或Rutherford 3級以上的動脈病變。換言之，對LEASO的治療要根據患者的臨床癥狀而非單純靠影像學表現，不能單純將影像學上的狹窄作為血管再通的治療依據，需制定個體化治療策略。