CXC趨化因子受體2及其配體在心血管疾病中的研究進展

孫波，鄭月宏

(中國醫學科學院北京協和醫院血管外科，北京100730)

趨化因子(chemokines，CK)是一類能夠在生命體微環境變化時參與誘導某些特定功能細胞發生定向趨化運動，進而發揮機體發育、組織修復、抗炎、腫瘤轉移、機體免疫應答等生理或病理過程的結構相似的細胞因子，分子量8～10 ku[1]。目前共發現50多種趨化因子。大多數的趨化因子結構中均含有4個半胱氨酸(cysteine,Cys)，根據前兩個半胱氨酸的位置關系不同，分為四大家族：CC家族、C家族、CXC家族、CX3C4家族。不同的趨化因子家族傾向作用于不同的細胞及器官，如C家族主要在胸腺中表達，CXC家族主要作用于中性粒細胞等[2]。與之對應的是多種趨化因子受體，即C-X-C chemokine receptor (CXCR)、C-C chemokine receptor(CCR)、C chemokine receptor(CR)和C-X3-C chemokine receptor(CX3CR)亞家族；其中CXCR2在腸道免疫、腫瘤轉移、腫瘤血管新生、血管動脈粥樣硬化等疾病中的作用日益受到關注，本文就CXCR2及其配體在心血管系統疾病作用中的研究作一綜述。

1 CXCR2結構及其功能

CXCR2屬于CXC家族趨化因子對應的往返7次跨膜的G蛋白偶聯受體，細胞內外各有3個結構域，其胞外的N-末端可與其配體相結合，引發位于胞內的C-末端連鎖激活信號；其內源性配體有CXC型趨化因子配體1(CXC ligand 1, CXCL1)、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7及CXCL8等CXC家族趨化因子[3]。CXC家族屬于多效性、多方向功能的趨化因子家族。CXCR2在中性粒細胞中分布較多，但在巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞、脂肪細胞及平滑肌細胞等多種細胞中均有表達[4]，甚至在腫瘤細胞中亦可見較多表達，其與腫瘤細胞微血管的形成有著密切的關系， 進而影響腫瘤的發生發展以及終末期轉移。在血管損傷方面，Hristov等[5]在體內動物實驗研究中發現CXCR2可促使內皮祖細胞匯聚到血管受傷部位，促進血管內皮的修復。近些年，已開展多項關于CXCR2與心血管系統疾病的研究，尤其是在動脈血管硬化、高血壓、腹主動脈瘤等血管疾病中已成為新的研究靶點。

2 CXCR2配體及其相關功能

ELR序列，即指Glu-Leu-Arg序列，屬于CXC類趨化因子特有序列。根據是否含有ELR序列，將CXCR2配體分為ELR+趨化因子和ELR-趨化因子；CXCR2配體CXCL1/2/3/5/6/7/8均為ELR+趨化因子[6]。它們具有40%～48%的序列相似性[7]。

CXCL8是第一個被發現并加以深入研究的CXCR2配體。Peveri等[8]于上世紀80年代在用脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)刺激血液中單核細胞后發現一種因子可激活中性粒細胞，并將其命名為中性粒細胞激活因子(neutrophil activating factor，NAF)。1987年，人們對NAF進行純化及結構分析，并以“IL-8”命名，即CXCL8。其蛋白基位于4號染色體，最初以含有99個氨基酸的前體形態存在，具有較強的趨化炎癥細胞的作用。CXCR1/2/CXCL8生物軸作用多以中性粒細胞、HEK293細胞以及RBL-2H3細胞為靶細胞研究。CXCR2與CXCL1/2結合，Gα亞基與Gβγ亞基分離，Gβγ亞基進而激活磷脂酶C信號蛋白，進而促進Ca2+胞內重新分布，并激活蛋白激酶C，對中性粒細胞的趨化作用尤為關鍵。其參與細胞固有免疫、炎癥、肥胖及各種惡性腫瘤的生理病理過程[9-11]。CXCL1/2/3，亦稱生長調節癌基因α/β/γ(growth-regulated oncogene，GROα/β/γ)，其基因編碼均位于4號染色體上。Richmond等[12,13]在人黑色素瘤細胞系培養液中分離出CXCL1，其在黑色素瘤組織及各種急、慢性炎癥中表達較多。而CXCL2多參與造血系統的發生發展，如對造血干細胞的趨化作用。對CXCL3與神經系統和乳腺癌疾患的研究較多。CXCL5在前列腺癌、非小細胞肺癌等惡性疾病中表達升高，在自身免疫性皮膚病組織亦有顯著表達，有研究提示其在心血管疾病中發揮著保護者的角色。CXCL6研究較少，有研究提示其與青光眼及血管纖維化等疾病過程有關，亦參與炎癥因子的趨化。CXCL7又稱血小板來源的趨化因子[13]，是一個異源二聚體；血小板激活后可大量產生，參與機體糖代謝、有絲分裂等過程。近年來，有研究提示周圍血細胞中CXCL7的水平可用于腎細胞癌的診斷；在膽管癌的研究中也發現其表達量升高；CXCL7亦參與各種炎癥過程。

3 CXCR2在高血壓疾病中的作用

血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)高血壓動物模型體內實驗發現，應用CXCR2抑制劑或CXCR2基因敲除的載脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)小鼠，高血壓和血管重塑的發生概率顯著降低；同時另有研究對高血壓患者進行外周血檢測，發現CXCR2+表達較正常人群顯著升高，提示CXCR2與人類高血壓具有一定關系[3]。Kim等[15]研究發現，CXCR2抑制劑(SHRs Reparixin)可明顯降低大鼠血壓，同時降低CXCL8、CC型趨化因子配體2(CC ligand 2, CCL2)、Ang Ⅱ 1型(Ang Ⅱ type 1, AT1)受體表達。最新的研究發現[16]，CXCR2+巨噬細胞在高血壓及其引起的血管壁內炎癥反應中起關鍵作用。AngⅡ可刺激CXCR2+巨噬細胞浸潤至小鼠主動脈壁內，并引起主動脈壁內炎癥和血管重塑，引起高血壓。敲除CXCR2可抑制巨噬細胞對主動脈壁內的浸潤，減少巨噬細胞釋放炎癥因子和成纖維細胞因子，從而減弱主動脈壁內炎癥和血管重塑，抑制高血壓的發生；另外，抑制CXCR2還可顯著抑制Ang Ⅱ介導的主動脈壁內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，同時減少NADPH 氧化酶亞基的表達，從而抑制氧化應激反應[14]。Kim等[15]在原發性高血壓小鼠研究中使用Reparixin(可抑制CXCR1、CXCR2活性)可顯著降低小鼠的血壓。最新研究發現CXCL1-CXCR2生物軸可啟動并加重Ang Ⅱ誘導單核細胞浸潤心肌所帶來的心肌重塑，因此有望成為研究和治療高血壓性心臟病的靶點[16]。總之，CXCR2與高血壓的關系，尤其與外周動脈舒縮功能、內皮功能維護等方面的關聯，還需要進一步深入研究，并有望成為高血壓治療的新靶點。

4 CXCR2在冠狀動脈粥樣硬化中的作用

目前傾向認為，動脈粥樣硬化是炎癥、氧化應激、缺氧及脂代謝紊亂等多種病理生理過程綜合作用的結果：血管壁表現為大量白細胞(中性粒細胞、淋巴細胞、單核/巨噬細胞系統)的聚集；內膜損傷，造成氧化低密度脂蛋白的累積，導致泡沫細胞的形成和周圍血管基質的改變，進而形成穩定或不穩定性斑塊。目前對中性粒細胞等炎癥細胞的血管壁內集聚目前尚無明確機制支持。Boisvert等[17]發現CXCR2/白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)軸與整合素激活和白細胞黏附顯著相關。另有研究提示，CXCR2在冠狀動脈斑塊發生、發展過程中表達增多，尤其中性粒細胞表達CXCR2增加，在介導中性粒細胞的遷徙中發揮主要作用；應用CXCR2抑制劑(AZD5069)提示血管壁表達CXCR2顯著下降，并降低了血管壁的炎癥反應。Joseph等[18]研究發現，使用抑制劑AZD5069可改善冠狀動脈血管壁的功能，進而改善總冠狀動脈的血流儲備，有望用于預后評估。Wang等[19]研究發現CXCL5-CXCR2軸在人冠狀動脈硬化斑塊中表達明顯增加；與正常動脈組織比較，CXCL5、CXCR2在動脈硬化組織炎性細胞(如T細胞、巨噬細胞等)中異常表達。 Li等[20]研究發現在急性心肌梗死患者血液中CCR2、CCL2/單核細胞趨化因子-1、CXCR2、 IL-8顯著升高，而CCL3、CCL4下降。CXCR2與冠狀動脈硬化性疾病間的關系已成為目前研究的熱點，隨著研究的深入，CXCR2有望成為高血壓、動脈硬化等心臟血管疾病的藥物靶點。

5 CXCR2在主動脈疾病中的作用

Anzai等[21]在小鼠主動脈夾層模型中應用CXCR2和抗體的研究發現，CXCR2可降低中性粒細胞的浸潤，并降低主動脈的破裂風險，同時減輕主動脈壁的炎癥反應。CXCR2在人腹主動脈瘤組織中表達升高，在Ang Ⅱ誘導的小鼠腹主動脈瘤(abdominal aortic anurysm，AAA)中也明顯升高，應用CXCR2拮抗劑SB265610可明顯抑制Ang Ⅱ誘導的ApoE-/-小鼠AAA的發生率和炎癥反應，并顯著抑制巨噬細胞的浸潤，提示CXCR2通過調節巨噬細胞介導的炎癥反應在AAA 形成中發揮關鍵作用[22，23]。另外，大血管系統疾病的預防有待進一步提高認識，為臨床治療爭得寶貴時間。

6 展望

本文綜述了CXCR2在心血管疾病中的表達及功能作用。生理狀態下CXCR2可維持人體正常的發育代謝功能，但一旦出現異常表達，則會導致各種心血管系統疾病的發生。因此尚需進一步開展基礎實驗研究探討其作用機制，為臨床疾病的治療及預防打下堅實基礎，以降低臨床猝死率，提高患者生活質量。