慢性胰腺炎疼痛機制及治療的研究進展

慢性胰腺炎(CP)是臨床常見的胰腺疾病，疼痛為其主要且突出的臨床表現，是不少患者就診的首發(fā)癥狀，也是患者反復住院治療的最常見原因。目前關于CP疼痛的機制及治療較多。本文就CP腹痛機制及治療做一綜述。

一、CP概述

CP是各種原因引起的以胰腺慢性炎癥、纖維化為特征并伴有胰腺腺泡細胞、胰島細胞及胰腺功能進行性、不可逆性破壞的一類疾病。臨床主要表現為反復發(fā)作的腹痛、消瘦、脂肪瀉、糖尿病。全球范圍內CP患病率為2～200/10萬，呈逐年遞增的趨勢，男性患病率約是女性的1.5～3倍，其中以印度的患病率最高，約為114～200/10萬。中國的患病率約為13/10萬。病因主要包括酒精性(35.11%)、膽石性(34.36%)、遺傳性(7.22%)及特發(fā)性(12.90%)[1-2]。76.25%的患者存在腹痛，疼痛分為A、B兩型，A型為短期發(fā)作的疼痛(<10 d)，有較長時間的無痛間歇；B型疼痛患者居多，為長期間歇性嚴重疼痛(超過1～2個月)，且與并發(fā)癥相關。疼痛多見于餐后，位于上腹部，放射到后背，常伴惡心、嘔吐，部分通過蹲坐位或向前傾斜位可減輕，疼痛的位置、特征、強度具有可變性，符合內臟痛的典型臨床特征。

二、CP疼痛機制

1．胰管高壓：胰管高壓是最廣泛被認同的病因。正常胰管壓力為7～15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而CP患者胰管壓力高達20～80 mmHg。胰膽管狹窄、結石、十二指腸狹窄、膽管堵塞等均可導致胰液引流不暢，胰管壓力增加，結石促進炎癥反應導致瘢痕和狹窄形成，進一步升高胰管壓力引起疼痛發(fā)生[3]。胰腺或鄰近器官腫瘤的壓迫亦可引起胰管高壓，壓迫引起機械傷害性刺激并誘導胰腺缺血引起腹痛[4]。

2．胰腺間質高壓：CP腹痛患者胰腺間質壓力(27 mmHg)顯著高于無痛性CP患者(22.5 mmHg)，當予疼痛患者疏通阻塞的主胰管、充分引流假性囊腫后，間質壓力接近正常水平時腹痛也能很大程度上緩解[5]。在動物貓模型的研究發(fā)現，正常胰管經高壓力灌注及部分阻塞胰腺頸部主胰管后灌注可觀察到胰管壓力增加，但胰管間質壓力無變化。當持續(xù)的阻塞使胰腺出現CP組織學表現后，胰管的灌注使胰腺間質壓力增高，且胰腺血供減少，血流量減少40%[6]。

3．氧化應激：CP患者氧自由基產生過多及清除失衡導致胰腺腺泡細胞損傷，各種酶原的釋放引起炎癥反應和組織損傷也是引起腹部疼痛不可忽視的機制之一[7]。

4．神經性疼痛：起源于胰腺的疼痛引發(fā)神經元改變的連鎖反應，從外周到脊髓再到脊髓以上水平，最終導致大腦內重組。可歸納為：(1)胰腺神經損傷；(2)外周神經致敏；(3)中樞疼痛通路的神經可塑性變化。胰腺神經損傷導致其神經覆蓋物(髓鞘)的損傷，使外周傷害感受器持續(xù)致敏，導致各種表面受體的表達增加，引起神經重塑，誘導脊髓感覺第二階神經元的過度興奮，內臟感覺皮層區(qū)出現中樞敏化/中樞神經可塑性，更加重了慢性疼痛的程度[4]。胰腺鈣化、囊腫壓迫胰腺周圍神經及神經節(jié)亦可誘發(fā)疼痛，解除壓迫后部分患者疼痛可顯著緩解[8]。

三、CP疼痛治療

1．一般治療：少食多餐，減少動物脂肪的攝入，均衡膳食營養(yǎng)。戒煙酒，酒精攝入對疼痛復發(fā)、疾病的進展有積極影響，吸煙被認為是胰腺纖維化發(fā)展的獨立致病因素，可引起胰管及胰腺間質高壓、胰腺缺血[9]。鍛煉身體，規(guī)律作息，保持樂觀心態(tài)也是有積極效果的。

2．藥物：多篇文獻報道鈣通道阻滯劑普瑞巴林能有效地控制CP腹痛，并發(fā)現普瑞巴林可聯合其他鎮(zhèn)痛藥物或介入治療來緩解CP腹痛[10-11]。Pujahari[12]發(fā)現抑酸藥奧美拉唑可緩解CP疼痛。通過隨訪121例CP腹痛患者，用藥2周后，試驗組(60 mg 2次/d)中96.9%的患者疼痛有緩解，對照組(20 mg 2次/d)68.1%患者疼痛有緩解。非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)在CP腹痛治療中運用較早，早期治療有一定效果，但其胃腸道不良反應明顯。當NSAIDs鎮(zhèn)痛效果不滿意時可選擇弱阿片類藥物。不推薦使用強阿片類鎮(zhèn)痛藥物，因為會引起慢性疼痛綜合征及藥物依賴，特別是酒精性CP患者更易引起藥物依賴[13]。CP的病理生理過程中存在氧化應激反應，但抗氧化劑是否有助于緩解疼痛仍有爭議。也有研究顯示抗氧化劑治療不能減輕腹痛，但可以減少患者發(fā)生腹痛的風險[7,14]。此外，臨床上常用藥物加巴噴丁、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、鹽酸曲馬多等的使用對疼痛的緩解有一定作用，而胰酶、奧曲肽、孟魯司特和別嘌醇于治療無明顯療效[15]。

3．內鏡治療：根據歐洲胃腸道內鏡學會指南，建議內鏡治療作為CP疼痛的一線治療方法，治療后6～8周評估效果，如果結果不令人滿意，應考慮手術[3,16]。Mikram和Amit[17]分析了16項納入1 498例CP腹痛患者的研究發(fā)現，內鏡治療后短期內88%患者疼痛有緩解，較長時間(1.5～162個月)緩解比例為67%。內鏡治療主要是體外沖擊波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL)、ERCP以及EUS引導下腹腔神經節(jié)阻斷術(celiac plexus block, CPB)。ESWL處理胰管結石有效，且創(chuàng)傷小。ERCP處理ESWL術后不能排出的小結石，以及通過括約肌切開、胰管支架置入緩解胰管高壓。一項前瞻性研究納入了214例患者，共進行了473次ESWL，其中207例患者ESWL術后行ERCP，90.8%(188/207)患者成功完成操作，平均隨訪時間為(18.5±3.3)個月，195例(91.1%)患者完成了隨訪，疼痛完全緩解和部分緩解的比例分別為71.3%和24.0%，9例(4.7%)患者疼痛無緩解。Li等[18]的研究納入了59例CP合并假性囊腫的患者，行ESWL及ERCP術后隨訪中位時間21.9個月，55例患者中35例(63.6%)疼痛完全緩解，14例(25.5%)疼痛部分緩解。Sey等[19]的研究共有248例患者接受了EUS+CPB，部分患者多次行該治療，結果發(fā)現76%的患者在第1次術后疼痛緩解，中位持續(xù)時間為10周，且第1次治療有效的患者再次接受該治療時大部分患者仍有效，疼痛緩解時間有可能延長。而第1次治療無效的患者再次治療仍無效。該治療維持時間僅數周至數月，且可引起體位性低血壓、截癱、頑固性腹瀉等嚴重并發(fā)癥，在CP疼痛治療中相對推廣不多。

4．手術治療：現有學者認為，手術治療止痛效果優(yōu)于內鏡治療。一項納入了39例CP腹痛患者的隨機試驗，經過長達79個月的隨訪發(fā)現，手術治療對疼痛的減輕效果比內鏡治療好，且內鏡治療組中47%的患者最終接受了手術治療[20]。術式主要包括胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy, PD)、保留十二指腸胰頭切除術(duodenum preserving pancreatic head resection, DPPHR)、全胰切除術及胰島自體移植(total pancreatectomy and islet autotransplantation, TPIAT)三大類。PD切除范圍較廣、創(chuàng)傷大、術后并發(fā)癥發(fā)生率高。3項大規(guī)模臨床試驗的結果表明，行PD手術治療后4～6年內，CP患者疼痛緩解率達到71%～89%[21]。Croome等[22]在一項長達15年的隨訪中發(fā)現PD術后患者疼痛評分從術前平均7.7分降低至1.7分(滿分為10分)，生活質量明顯提高。DPPHR分為Beger、Frey和Berne術，Beger術適用于胰頭部腫塊及結石伴膽總管下端壓迫梗阻或十二指腸壺腹部梗阻的患者。Frey適用于胰管擴張(>5 mm)胰管結石及梗阻者。Bachmann等[23]通過納入74例患者(Beger術38例，Frey術36例)經歷16年隨訪，發(fā)現兩種術式均能顯著緩解腹痛，癥狀量表得分3～4分(滿分為100分)，兩者在疼痛緩解、生活質量的提高、術后內外分泌功能不足的發(fā)生率差異無統計學意義。Berne術結合了Beger術與Frey術，手術耗時短，恢復快，通過切除胰頭直接行胰空腸吻合，適用于有多處胰管阻塞及狹窄患者，中位時間41個月隨訪，55%的患者疼痛緩解[24]。TPIAT術適用于經藥物、內鏡及常規(guī)手術治療無效并排除手術禁忌的患者，其緩解腹痛效果顯著高于其他治療方式，但有10%～20%的患者疼痛持續(xù)或復發(fā)[25]。Sutherland等[26]研究發(fā)現，納入研究的CP腹痛患者術前均服用止痛藥， 85%的患者術后疼痛改善，隨訪2年后59%的患者停止了口服止痛藥，但同時發(fā)現3%～6%的患者手術后腹痛較術前更甚。住院次數從術前每人每年5.0次降到0.35次。另一項研究隨訪了452例CP腹痛患者，TPIAT術后1年92.5%的患者疼痛較術前緩解，7.5%患者出現了與術前相似的持續(xù)性疼痛，只有30%的患者仍使用止痛藥[27]。現研究表明CP腹痛患者早期手術(疼痛發(fā)生<3年)能更有效地緩解腹痛。一項回顧性研究通過隨訪同一中心5年間的患者，發(fā)現早期手術組(n=98)術后腹痛緩解程度與晚期手術組(n=199)的差異有統計學意義，而不管是早期或晚期手術，PD、DPPHR術式對疼痛的緩解差異無統計學意義[28]。Bordacahar等[29]也提出了早期手術治療能更好地緩解疼痛，并提出手術在酒精性CP疼痛中的效果可能低于其他病因的CP疼痛，且酒精性CP患者治療后再次飲酒易腹痛復發(fā)及加重。現有研究表明手術干預對患者有相當大的“安慰劑效應”，假手術在主觀上可減輕腹痛程度，Mate分析發(fā)現假手術組患者在術后0～1個月觀察期間疼痛改善最佳[30]。

5．神經調節(jié)療法：神經可塑性變化在CP疼痛中發(fā)揮關鍵作用。Goroszeniuk和Khan[31]通過在1例CP女性T11/T12區(qū)植入兩個永久八極導聯連接到可植入脈沖發(fā)生器，成功緩解了患者的腹痛。經皮射頻消融去神經法作用于CP腹痛患者內臟神經，可緩解疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥使用。一項納入了11例患者的研究中，患者接受18次干預治療后達到45周的中位疼痛緩解時間[32]。脊髓刺激治療各種疼痛綜合征已使用了幾十年，近年才用于慢性內臟疼痛患者治療。Kapural等[33]在一項CP腹痛患者治療的臨床試驗中使用脊髓電刺激，80%(24例)的受試者在試驗期間達到50%的疼痛緩解，跟蹤隨訪發(fā)現VAS疼痛評分在1年間從(8±2)分降至(4±2)分，其缺點在于侵入性治療。

6．其他：現認為催眠治療可作為CP疼痛的補充治療，該治療無不良反應。Juel等[34]的一項試驗性研究納入了4例CP腹痛患者，3例完成了試驗，隨訪4周，試驗過程中疼痛均有緩解，疼痛基線降低了20%～39%。

近年來，CP發(fā)病率呈上升趨勢，CP腹痛更是嚴重影響患者及其家人的生活質量，由于疼痛反復就醫(yī)還增加了醫(yī)療資源及財力的消耗。更深入了解CP腹痛機制，找到安全、有效的方法來緩解疼痛、改善胰腺的內外分泌功能、提高患者的生活質量至關重要。目前已了解的疼痛機制及治療方法尚不能完全緩解患者的癥狀，具有一定局限性。新的理論還需被研究及發(fā)現，相信在不久的將來，治療上能獲得新突破，為患者帶來福音。