胰腺黏液性囊性腫瘤伴浸潤性癌的術前預測因子

胰腺黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)是一類少見的胰腺外分泌部囊性上皮性腫瘤，由柱狀、產黏液的上皮細胞及上皮下卵巢樣間質(ovarian-like stroma，OS)構成，通常與胰管不相通，具有惡性潛能。以往認為所有無禁忌證的MCN均應手術治療[1]，但手術可能導致多種風險，包括胰腺內、外分泌功能損害及胰瘺等并發癥，甚至死亡[2-3]。近年來隨著斷層影像技術的發展，越來越多的MCN被發現，目前認為低危MCN患者可以采取影像學隨訪或非手術治療[4-6]，而胰腺黏液性囊性腫瘤伴浸潤性癌(mucinous cystic neoplasm with invasive carcinoma, MCN-IC)須盡早手術治療。因此，術前診斷MCN-IC具有重要意義。本研究回顧性分析132例手術治療的MCN病例資料，探討MCN-IC的預測因子，以期指導臨床工作。

資料與方法

一、一般資料

收集2000年8月至2013年12月間海軍軍醫大學附屬長海醫院和新疆軍區總醫院手術并經病理確診的132例MCN患者的臨床資料，包括性別、年齡、病史、臨床表現、實驗室指標及影像學表現。實驗室檢查包括血清總膽紅素(T-Bil)、直接膽紅素(D-Bil)、丙氨酸轉移酶(ALT)、天門冬氨酸轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)；術前空腹血糖(GLU)、血清淀粉酶(AMY)；腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原19-9(CA19-9)等。術前影像學檢查至少包括胰腺CT(平掃+增強)、MR/MRCP或內鏡超聲(EUS)中的一項，內容包括病變部位、大小、邊界、囊壁厚度、壁結節、鈣化、分隔厚度及主胰管直徑等。術后病理由兩位病理科主任醫師重新審閱原始切片，以OS作為診斷MCN的必要條件[1]，按照WHO(2010)消化系腫瘤分級標準[7]做出病理學診斷和組織學分級：MCN伴低-中度異型增生、MCN伴高度異型增生、MCN-IC，并將前兩者統稱為MCN非浸潤性癌(mucinous cystic neoplasm with noinvasive carcinoma, MCN-nIC)。

二、統計學處理

結 果

一、MCN組織學類型與性別、年齡的關系

132例MCN患者中MCN-nIC 115例(87.1%)，其中MCN伴低-中度異型增生113例(85.6%)，MCN伴高度異型增生2例(1.5%)；MCN-IC 17例(12.9%)。MCN-nIC與MCN-IC的比例為6.8∶1。

132例MCN患者中女性118例(89.4%)，男性14例(10.6%)，女∶男為8.4∶1。男性患者中MCN-nIC 10例，MCN-IC 4例；女性患者中MCN-nIC 105例，MCN-IC 13例。MCN組織學類型在不同性別中差異無統計學意義(χ2=2.051，P=0.152)。

132例MCN患者年齡25～77歲，中位年齡48歲，平均(49±14)歲。MCN-nIC組平均年齡(48±14)歲，MCN-IC組平均年齡(58±13)歲，后者平均年齡較前者大10歲，兩組差異有統計學意義 (t=-2.960，P=0.004)。以年齡<60歲或≥60歲分亞組，MCN-nIC組<60歲93例，≥60歲22例；MCN-IC組<60歲6例，≥60歲11例。兩組間年齡差異有統計學意義(χ2=14.066，P=0.000)。

二、MCN組織學類型與病史、癥狀的關系

MCN-nIC與MCN-IC兩組患者糖尿病和急性胰腺炎病史的差異無統計學意義，但MCN-IC組患者腹痛和食欲減退發生率顯著高于MCN-nIC組，差異有統計學意義(表1)。

表1 MCN組織學類型與病史及癥狀的關系(例)

三、MCN組織學類型與生物化學指標、腫瘤標志物的關系

MCN-nIC與MCN-IC兩組患者GLU的差異有統計學意義，其他生物化學指標及腫瘤標志物的差異均無統計學意義(表2)。若以GLU≥6.1 mmol/L(正常值上限)、CEA≥5 ng/ml(正常值上限)、CAl9-9≥37 U/ml(正常值上限)為界值，兩組間的差異均有統計學意義(表3)。

表2 MCN組織學類型與生物化學指標的關系

注：a方差齊性檢驗

四、單因素分析MCN組織學類型與影像學表現的關系

MCN-nIC與MCN-IC兩組在病灶邊界、囊壁厚度、壁結節及分隔間的差異有統計學意義(表4)，病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結節及無分隔是MCN-IC的單因素預測因子(表4)。

表3MCN組織學類型與空腹血糖及腫瘤標志物的關系(例)

實驗室指標MCN-nICMCN-IC合計χ2值P值GLU(mmol/L)<6.1101111124.4910.034≥6.114620CEA(ng/ml) <51041111515.8550.000≥54610CA19-9(U/ml)<378368911.3260.001≥37271138

表4 MCN組織學類型與影像學表現的關系(例)

五、多因素分析MCN-IC術前診斷的預測因子

將單因素分析中P值<0.1的因素(年齡≥60歲、腹痛、背痛、食欲減退、AKP、GLU、CEA≥5 ng/ml、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結節、無分隔及主胰管擴張)納入預測MCN-IC的多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡≥60歲、腹痛、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、壁結節、無分隔是MCN-IC的預測因子(表5)。

將診斷模型預測概率存為新變量繪制ROC曲線(圖1)，其曲線下最大面積為0.947，表明該診斷模型擬合效果(即可靠性)好，模型的擬合優度較好(P=0.056)。

表5 MCN-IC預測因子的多因素分析

圖1 MCN-IC診斷模型預測因子的ROC曲線圖

討 論

132例MCN中，MCN-IC 17例，占12.88%，惡性比例與文獻[8]報道(6%～36%)相符。嚴格以OS為診斷必要條件，將混入的分支胰管型胰腺導管內乳頭狀黏液瘤(branch-duct intraductal papillary mucinous neoplasm，BD-IPMN)排除后，MCN總體惡性比例降低，長期預后改善[9-10]。

MCN絕大部分發生在女性，發病高峰年齡在40～60歲。本研究顯示，MCN組織學類型在不同性別中無顯著差異，但與發病年齡密切相關。MCN-IC組平均發病年齡(58歲)較MCN-nIC組(48歲)大10歲，提示隨著年齡的增長MCN會由MCN-nIC進展為MCN-IC，這個過程大概需10年左右。本研究同時發現在年齡≥60歲組中，MCN-IC比例顯著升高，單因素分析顯示年齡≥60歲是MCN-IC的預測因子，與部分國外研究結果相符[8,11]。

本組患者中，糖尿病史與急性胰腺炎病史在MCN-nIC組與MCN-IC組間差異無統計學意義。有研究[8,12-13]表明，MCN-nIC中無癥狀者較多，MCN-IC中腹痛、腹脹、食欲減退、體重下降、乏力、糖尿病、胰腺炎等相對較多，尤其是腹痛更為常見，其發生與MCN-IC膨脹性生長擠壓周圍組織或神經浸潤等有關。本研究單因素分析結果顯示腹痛及食欲減退是MCN-IC的預測因子，提示MCN出現上述癥狀者合并浸潤性癌的風險增加，宜盡早接受手術治療。

目前流行病學數據表明胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)因為某些機制可引起糖尿病[14]，但MCN-IC是否會發生類似情況尚未見報道。本研究發現MCN-IC組患者GLU水平顯著高于MCN-nIC組，其病理生理機制是否與PDAC引起糖尿病類似尚不明確，其作為MCN-IC預測因子的價值尚需進一步研究。腫瘤標志物方面，單因素分析結果顯示血清CEA及CA19-9水平在MCN-IC組均顯著升高，尤其當CA19-9顯著升高時，應高度警惕MCN-IC可能，這與大多數學者觀點一致[8,15]；但部分學者認為血清腫瘤學標志物對于MCN-IC術前診斷的價值仍有待探討[16-17]。

MCN大多位于胰腺體尾部，較少累及胰頭。本組MCN中115例位于體尾部，占87.12%，與文獻報道相近[4]。統計表明，MCN位于胰頭部和體尾部與MCN-IC的發生無顯著相關。對影像學特征進行單因素分析顯示，病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結節及無分隔是MCN-IC的預測因子，而病灶直徑≥4 cm、囊壁(分隔)鈣化、主胰管擴張在MCN-nIC與MCN-IC間差異無統計學意義，以上結論與文獻報道不盡一致。既往研究認為，病灶直徑≥4 cm、囊壁增厚、壁結節、囊壁鈣化、主胰管擴張等常預示MCN為惡性[8,18-23]。理論上講，MCN-IC生長時間更長，病灶直徑可能更大，而本研究中MCN-IC組直徑≥4 cm者(13/17)占76.47%，MCN-nIC組直徑≥4 cm者(81/115)占70.43%，兩組比較差異無統計學意義，這與Le Baleur等[18]報道結果不一致。既往認為囊壁“蛋殼樣”鈣化為MCN病理特征并高度預示惡變[18-19]；本研究中囊壁(分隔)鈣化在MCN-nIC組15例(13.04%)，在MCN-IC組4例(23.53%)，盡管惡性組鈣化比例更高，但差異無統計學意義。Crippa及Le Baleur等[8,18]研究顯示壁結節是MCN-IC預測因子，與本研究結果一致，壁結節在MCN-IC術前診斷中具有重要意義，而分隔和主胰管擴張對MCN-IC的預測價值尚需進一步研究。

本研究單因素分析結果顯示年齡≥60歲、腹痛、食欲減退、GLU升高、CEA≥5 ng/ml、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、囊壁厚度>2 mm、壁結節及無分隔是MCN-IC的預測因子。多因素分析結果顯示年齡≥60歲、腹痛、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、壁結節、無分隔是MCN-IC的預測因子。本研究結果與既往相關研究結果不盡一致，分析原因：(1)既往部分研究未嚴格以OS作為MCN診斷必要條件，將部分BD-IPMN混入MCN，增加了MCN的惡性比例，并改變了MCN人口學、臨床表現、實驗室指標及影像學特征的均一性；(2)既往部分研究將MCN伴高度異型增生和MCN-IC合稱為惡性病變，而不是僅將MCN-IC稱為惡性病變，與本研究分組依據不同；(3)既往均為回顧性研究，病例資料的選擇可能存在偏倚，且總體樣本量較小，尤其MCN-IC的樣本量小，影響多因素分析結果的可靠性。因此需要進行前瞻性、多中心、大樣本量的研究進一步證實以上研究結果。

綜上所述，MCN-IC總體發病率較低，年齡≥60歲、腹痛、CA19-9≥37 U/ml、病灶邊界不清、壁結節和無分隔預示MCN-IC的可能，宜盡快手術治療。如無以上危險因素，則MCN-nIC的可能性更大，進行隨訪或非手術治療是可行的。