慢性胰腺炎病理學(xué)分類研究

么國(guó)旺 吳艷麗 張大鵬 崔乃強(qiáng)

慢性胰腺炎(CP)是一類由不同原因(膽道梗阻、酒精、遺傳、自身免疫性因素等)引起的胰腺?gòu)浡曰蚓窒扌匝装Y性疾病，以胰腺正常組織纖維化、炎癥性改變或者胰管阻塞導(dǎo)致胰腺內(nèi)外分泌功能不可逆性損害為特點(diǎn)，最終導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良和(或)糖尿病[1]。CP的基本病理改變[2]表現(xiàn)為不同程度的腺泡細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和彌漫性、節(jié)段性或局限性纖維化或鈣化，胰管有多發(fā)性狹窄或囊性擴(kuò)張，管內(nèi)可有多發(fā)結(jié)石或鈣化，胰管阻塞區(qū)可見(jiàn)局限性水腫、炎癥和壞死，也可合并假性囊腫形成。后期胰腺質(zhì)地變硬，體積縮小，表面蒼白呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，外分泌實(shí)質(zhì)組織改建或缺失，胰管系統(tǒng)阻塞，從而不同程度地影響胰腺外分泌甚至內(nèi)分泌功能。根據(jù)相關(guān)病理特征，CP可分為慢性鈣化性胰腺炎、慢性阻塞性胰腺炎、慢性炎癥性胰腺炎、特殊性慢性胰腺炎4類。

一、慢性鈣化性胰腺炎

慢性鈣化性胰腺炎在CP中最常見(jiàn)。引起此類CP的原因主要有飲酒、吸煙、遺傳因素等，其中以飲酒為主。羅楨[3]報(bào)道138例CP患者飲酒占首位(44.2%)，且長(zhǎng)期飲酒的CP患者胰腺鈣化或胰管結(jié)石的發(fā)生率較未飲酒者高(55.7%比28.6%)。慢性鈣化性胰腺炎早期臨床癥狀與急性胰腺炎(AP)相似[4]，部分患者可無(wú)明顯不適，或僅存在輕微腹痛，可自行緩解，血、尿淀粉酶和(或)脂肪酶可正常或者輕度升高。但在某些原因(如飽食、高脂飲食、飲酒、受寒等)刺激下可誘發(fā)急性持續(xù)性腹痛，不能自行緩解，一般胃腸解痙藥亦不能使之緩解，血、尿淀粉酶和(或)脂肪酶顯著升高(>正常上限的3倍)[5]。隨著CP病程推進(jìn)可出現(xiàn)主胰管和(或)副胰管結(jié)石或蛋白栓子，散在纖維化，胰管變形、狹窄，甚至胰腺萎縮。胰腺實(shí)質(zhì)嚴(yán)重受到破壞時(shí)胰腺外分泌功能受損嚴(yán)重，血清胰型淀粉酶同工酶大多降低[2]；當(dāng)胰腺內(nèi)分泌功能嚴(yán)重受損時(shí)可出現(xiàn)脂肪瀉和(或)糖尿病。朱明華[6]曾提出慢性鈣化性胰腺炎較慢性阻塞性胰腺炎、慢性炎癥性胰腺炎發(fā)生脂肪瀉和(或)糖尿病的概率高，且胰腺發(fā)生鈣化的概率亦高于上述兩型[4]。

二、慢性阻塞性胰腺炎

慢性阻塞性胰腺炎這一術(shù)語(yǔ)來(lái)源于胰腺導(dǎo)管損傷、狹窄所致CP或者是胰腺導(dǎo)管部分或全部梗阻所引起的CP[7]。阻塞的原因主要為腫瘤(胰頭部、壺腹部、膽管下端腫瘤等)，其次是胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)、oddi括約肌功能障礙、胰腺分裂癥和胰腺損傷、急性壞死性胰腺炎等引起的先天性或獲得性胰管狹窄。組織病理學(xué)表現(xiàn)為胰腺萎縮、梗阻部位胰管狹窄、梗阻近端胰管擴(kuò)張，管內(nèi)壓增高、管內(nèi)瘀滯胰液，管壁增厚、硬化，腺泡破壞、實(shí)質(zhì)萎縮、被纖維組織替代，胰腺導(dǎo)管內(nèi)無(wú)結(jié)石形成[8]，但慢性鈣化性胰腺炎中胰管內(nèi)的結(jié)石可使慢性阻塞性胰腺炎復(fù)雜化。一般慢性阻塞性胰腺炎無(wú)臨床癥狀，但梗阻部位由于梗阻存在可反復(fù)發(fā)作AP[4]。

三、慢性炎癥性胰腺炎

慢性炎癥性胰腺炎又稱為激素依賴性胰腺炎，主要為自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis AIP)，多同時(shí)或相繼累及其他器官(如涎腺、淚腺、膽管、腹膜后組織、肺臟、腎臟、淋巴結(jié)和甲狀腺)[9]，此外還有干燥綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化等并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為胰腺組織纖維化、胰腺萎縮及單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

AIP是慢性炎癥性胰腺炎的一種特殊類型，占CP的5%～6%[10]，是自身免疫介導(dǎo)的，以無(wú)痛性梗阻性黃疸、糖耐量異常和體重減輕為主要臨床癥狀，以自身免疫性炎癥、胰腺淋巴細(xì)胞和胰腺漿細(xì)胞浸潤(rùn)并伴有胰腺席紋狀纖維化、閉塞性脈管炎為主要組織病理學(xué)特征，以胰腺腫大和胰管不規(guī)則狹窄為主要影像學(xué)表現(xiàn)，血清學(xué)免疫球蛋白G4(IgG4)水平升高，治療上采用類固醇激素效果顯著，且治療后2～3周在血清學(xué)和影像學(xué)方面即可見(jiàn)到IgG4水平降低和胰腺腫大較前好轉(zhuǎn)[9,11-12]。2009年來(lái)自美國(guó)、歐洲(英國(guó)、德國(guó)、瑞典和意大利)、日本、韓國(guó)的專家發(fā)表共識(shí)，將AIP分為2個(gè)亞型：1型為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacy sclerosing pancreatitis, LPSP)，患者血清IgG4水平顯著升高(≥1.35 g/L)，胰腺組織中IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)(IgG4漿細(xì)胞>40%)，故又稱為IgG4相關(guān)AIP；2型為特發(fā)性導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis, IDCP)，患者血清學(xué)IgG4水平正常，胰腺組織內(nèi)粒細(xì)胞性上皮損害，又稱為粒細(xì)胞性上皮損傷性胰腺炎[granulocyte epithelial lesion (GEL)-positive pancreatitis]。據(jù)此特性，梅奧診斷條例(Mayo Clinic Series)又將AIP分為AIP無(wú)GELs和AIP有GELs[9,11]。楊莉根據(jù)Deshpande和Shimosegama研究總結(jié)AIP的組織病理學(xué)特征，1型AIP組織病理學(xué)特征為：(1)胰管及靜脈周圍致密席紋狀纖維化；(2)IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)；(3)靜脈周圍大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致閉塞性靜脈炎；(4)

IgG4+細(xì)胞數(shù)增加(>10個(gè)細(xì)胞/高倍視野)。2型AIP組織病理學(xué)最鮮明特征為粒細(xì)胞上皮損傷，且組織中IgG4細(xì)胞數(shù)<10個(gè)細(xì)胞/高倍視野。

四、特殊性慢性胰腺炎

1．特發(fā)性慢性胰腺炎：指原因不明的CP，是CP中較罕見(jiàn)、特殊的一種類型，占CP的10%左右。主要有兩種形式，即青少年型和老年型。此類型患者很少出現(xiàn)高鈣血癥和高脂血癥[13]。以管周炎癥為主要特征，主要累及中等大小的小葉間導(dǎo)管，炎癥導(dǎo)致導(dǎo)管上皮損傷，管周纖維化至導(dǎo)管狹窄，從而引起導(dǎo)管阻塞，胰腺萎縮，胰管結(jié)石形成[8]。炎癥還可累及靜脈，導(dǎo)致靜脈炎。

2．熱帶性慢性胰腺炎：又稱為營(yíng)養(yǎng)性胰腺炎、亞非胰腺炎、熱帶鈣化性胰腺炎和熱帶結(jié)石性胰腺病。主要發(fā)生于熱帶及亞熱帶地區(qū)，如印度南部、非洲及美洲中部等[13]。發(fā)病人群主要為青少年，經(jīng)常在10歲前發(fā)病，男孩多于女孩[7]。該類型胰腺炎的主要特征為胰管結(jié)石形成，且出現(xiàn)導(dǎo)管周圍炎癥及靜脈炎的程度較特發(fā)性CP的嚴(yán)重[14]。臨床癥狀主要以腹痛和糖尿病為主。組織病理學(xué)提示病變可通過(guò)不典型增生發(fā)生惡變[15]。

3.遺傳性慢性胰腺炎:遺傳相關(guān)因素的CP占1%～2%[8]。該病發(fā)病年齡早、進(jìn)程緩慢，呈家族聚集性、常染色體顯性遺傳，有80%的表型外顯率[16-17]。Whitcomb等[18]研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)離子型胰蛋白酶原基因(PRSS1基因)上的R122H位點(diǎn)突變，加速胰蛋白酶原向胰蛋白酶轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致CP。PRSS1基因突變位點(diǎn)還有A16V、D22G、K23R、N29I、N29T、R122C，但R122H和N29I位點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的疾病相關(guān)的基因突變[19-20]。其他基因還包括陰離子型胰蛋白酶原基因(PRSS2基因)、絲氨酸蛋白酶抑制基因、SPINK1基因、CFTR基因等。組織病理學(xué)特征主要為多灶性實(shí)質(zhì)纖維化、胰管擴(kuò)張，后期胰管結(jié)石和胰腺假性囊腫形成[8]。遺傳性慢性胰腺炎的臨床表現(xiàn)是多變的，慢性腹痛、胰腺內(nèi)外功能障礙、惡心嘔吐、消化功能不良、胰腺假性囊腫、梗阻性黃疸或十二指腸梗阻均可能出現(xiàn)，但進(jìn)展為胰腺癌的可能性較小[16]。

總之，CP缺乏典型的臨床表現(xiàn)，亦無(wú)特異性的血清學(xué)表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，病理學(xué)檢查是診斷CP金標(biāo)準(zhǔn)。ERCP、腹部彩超、MRCP和胰腺內(nèi)鏡下胰腺功能檢查等為診斷慢性胰腺炎提供了較為便利的條件，但仍缺乏特異性檢查方法，確診仍需要病理學(xué)支持。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組.慢性胰腺炎診治指南(2014)[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志，2015,35(3)：277-282. DOI：10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.03.13.

[2] 陸再英，鐘南山，謝毅等.內(nèi)科學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2011:476.

[3] 羅楨.138例慢性胰腺炎臨床病例[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2014.

[4] Majumder S, Chari ST. Chronic pancreatitis[J]. Lancet,2016,387(10031):1957-1966.DOI:10.1016/SO140-6736(16)00097-0.

[5] 曲鵬飛，王紅，劉鴻澤，等.急性胰腺炎的診治共識(shí)解讀[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)雜志，2015,21(2):207-211.DOI:10.3969/j.issn.1007-6948.2015.02.037.

[6] 朱明華.病理學(xué)檢查對(duì)慢性胰腺炎的診斷價(jià)值[J].胰腺病學(xué),2004,4(3):129-131. DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2004.03.002.

[7] Kl?ppel G,Maillet B.Pathology of acute and chronic pancreatitis[J]. Pancreas,1993,8(6):659-670.

[8] 鄭建明，朱明華.慢性胰腺炎的病理[J].胰腺病學(xué),2007,7(4):268-270. DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2007.04.026.

[9] 陳凍伢，歷有名，虞朝輝.IgG4+相關(guān)自身免疫性胰腺炎的臨床特點(diǎn)及治療[J].浙江醫(yī)藥,2016,38(3):207-209.

[10] Finkelberg DL, Sahani D, Deshpande V, et al.Autoimmune pancreatitis.N Engl J Med, 2006，355(25):2670-2676.DOI:10.1056/NEJMra061200.

[11] 黃穎秋.自身免疫性胰腺炎的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2013,21(32):3505-3515.DOI:10.11569/wcjd.v21.i32.3505.

[12] Zen Y, Bogdanos DP, Kawa S. Type 1 autoimmune pancreatitis[J]. Orphanet J Rare Dis,2011,6:82.DOI:10.1186/1750-1172-6-82.

[13] Pitchumoni CS. Chronic pancreatitis: a historical and clinical sketch of the pancreas and pancreatitis.Gsatroenterologist pancreatitis[J].Gsatroenterologist,1998,6(1):24-33.

[14] Shrikhande SV, Martignoni ME, Shrikhande M, et al. Comparison of histological features and inflammatory cell reaction in alcoholic, idiopathic and tropical chronic pancreatitis[J]. Br J Surg, 2003,90(12):1565-1572.DOI:10.1002/bjs.4353.

[15] 叢文銘.慢性胰腺炎病理學(xué)特點(diǎn)[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志,1997,17(4):196-197.

[16] Rosendahl J, B?deker H, M?ssner H,et al.Hereditary chronic pancreatitis[J]. Orphanet J Rare Dis,2007,2:1.DOI:10.1186/1750-1172-2-1.

[17] 劉奇才，程祖建，楊艷,等.一個(gè)遺傳性胰腺炎家系中新發(fā)現(xiàn)的胰蛋白酶原基因突變[J].遺傳，2007,29(9):1067-1070.DOI：10.16288/j.yczz.2007.09.020.

[18] Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene[J]. Nat Genet,1996,14(2):141-145. DOI:10.1038/ng 1096-141.

[19] Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis[J]. Gastroenterology,1997,113(4):1063-1068.DOI:10.1053/gast.1997.v113.pm9322498.

[20] Teich N, M?ssner J, Keim V. Mutations of the cationic trypsinogen in hereditary pancreatitis[J]. Hum Mutat,1998,12(1):39-43.