維生素D缺乏與非骨骼疾病關系的研究進展

劉影，姜曉艷

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院內分泌科，哈爾濱 150001)

人體內維生素D缺乏普遍存在，統計結果表明，全球維生素D缺乏率約為30%～87%[1]。維生素D缺乏已成為全世界的公共健康問題。近年來，越來越多的研究表明[2],維生素D除了其經典的參與鈣、磷代謝，維持人體骨代謝平衡作用外，維生素D在調節激素的分泌、代謝綜合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等方面有廣泛的生物學作用。雖然使用維生素D治療骨骼疾病已經得到廣泛認可，但是治療骨骼外疾病的療效及遠期效果還不明確。本文擬對維生素D缺乏相關性疾病研究進展進行綜述。

1　維生素D概述

1.1　維生素D的體內代謝

維生素D是人體一種重要的微量營養素，屬于類固醇激素衍生物，90%左右由皮膚合成。人體內的維生素D主要來源于陽光中的中波紫外線(波長290～315 nm)照射皮膚中7-脫氫膽固醇而轉化生成膽骨化醇，即內源性維生素D3以及胃腸道從食物或藥物吸收的外源性維生素D3。維生素D3經吸收進入血液，與特異性的維生素D結合蛋白相結合，迅速進入肝臟，經25-羥化酶作用形成25-羥基維生素D3，再經血循環至腎臟，在1α-羥化酶作用下，轉化成生物活性很強的1α,25-二羥基維生素D3[3]。25-羥基維生素D3是血液中濃度最高的維生素D代謝產物，半衰期為2～3周，不受鈣、磷和甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的直接調節，是人體維生素D營養狀態的有效指標，并作為臨床監測維生素D水平的公認指標[4]。

1.2　人體內維生素D正常參考值

維生素D的血清水平受多種因素的影響，如肥胖、陽光照射、體力活動、營養狀況、皮膚色素沉著、藥物及疾病等，慢性腎功能衰竭患者維生素D缺乏風險較高。美國內分泌學會提出，人體血清25-羥基維生素D3的參考值：最佳：≥30 ng/ml(≥75 nmol/L)；功能不足：20～29 ng/ml(50～75 nmol/L)；缺乏：<20 ng/ml (<50 nmol/L)；嚴重缺乏：<10 ng/ml(<25 nmol/l)。

2　維生素D受體

維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)廣泛分布于體內各組織細胞中。VDR屬于類固醇激素和甲狀腺激素受體超家族成員[5]，分為膜受體和核受體。膜受體主要介導鈣磷代謝，核受體則直接或間接調控多個相關基因轉錄和表達，發揮多種生物學作用。VDR有兩個主要功能區，即DNA結合區和配體結合區。DNA結合區定位于VDR的N-末端，具有高度的保守性，為VDR發揮轉錄因子作用所必需，配體結合區定位于VDR的C-末端，對活性維生素D有強大的親和力。血液中有活性的1,25-二羥基維生素D3可通過內吞方式進入細胞，然后進入細胞核，同VDR結合成復合物，來調節目的基因的轉錄和翻譯，形成具有不同功能的蛋白質。VDR在維持體內礦物質動態平衡、鈣磷代謝、多種組織細胞的生長分化和免疫調節等方面起著非常重要的作用[6]。

3　維生素D缺乏與代謝綜合征

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是指多種代謝成分異常聚集的病理狀態，主要包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高尿酸血癥和血脂異常等[7]。盡管關于MS的標準和概念存在重大爭議，但這種風險因素的聚集無疑會增加罹患2型糖尿病和心血管疾病的風險。

3.1　維生素D缺乏與肥胖

肥胖者內分泌代謝異常的風險較高。肥胖者內分泌紊亂中的甲狀旁腺亢進被認為繼發于維生素D缺乏。國內外多項研究均顯示，肥胖與維生素D水平呈負相關[8]。維生素D為脂溶性維生素，肥胖者脂肪組織增多，維生素D的分布容積增大，增加的脂肪組織對維生素D的潴留作用加強，使得釋放入循環中的維生素D減少，導致血清維生素D水平降低。有研究發現，當校正了混雜因素后，血清25-羥基維生素D水平與體脂百分比、體質量指數(body mass index,BMI)及腰圍等呈負相關[9]。

3.2　維生素D缺乏與高血壓

腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)在調節血壓、水和電解質代謝方面起重要作用。觀察研究發現,維生素D與血壓和(或)血漿腎素活性呈負相關[10]。研究表明，VDR基因敲除小鼠出現RAS過度激活，腎素和血管緊張素Ⅱ增加，從而導致高血壓和心臟肥大[11]。Xiang等[12]研究也表明，激活RAS在VDR敲除小鼠心臟肥厚中起重要作用，以上研究表明維生素D有助于預防或改善高血壓。

3.3　維生素D缺乏與胰島素抵抗

胰島素抵抗是MS的中心環節和核心，胰島素抵抗意味著胰島素刺激葡萄糖利用的能力降低,導致胰島B細胞生成和分泌胰島素。胰島B細胞表面存在VDR，維生素D缺乏會影響胰島素的合成、分泌和敏感性。大量的人類和動物研究表明，維生素D缺乏人群罹患1型及2型糖尿病的風險高于維生素D充足人群，并且補充維生素D可改善機體對胰島素的敏感性[13]。Chiu等[14]在糖耐量正常的受試者中，使用高葡萄糖鉗夾技術，研究了25-羥基維生素D對胰島素的敏感性。在校正混雜因素的影響后，糖耐量正常的受試者血25-羥基維生素D水平與胰島素敏感性呈正相關，與BMI負相關。Kayaniyil等[15]通過研究也發現，維生素D水平與胰島素敏感性及B細胞功能呈正相關。

3.4　維生素D缺乏與高尿酸血癥

尿酸是嘌呤代謝的終產物，體內過量蓄積可導致各種疾病[16]。研究者在蘇州的傳統經濟發達地區進行了橫斷面研究，隨機對4個城市社區和4個農村地區女性絕經前和絕經后維生素D缺乏與尿酸升高之間的關系進行了分析。結果表明，絕經后女性維生素D缺乏與尿酸升高有顯著相關性[17]。維生素D缺乏可促進甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)；對絕經后女性進行的臨床試驗表明，PTH可增加高尿酸血癥的發病率[18]。所有這些證據均表明血循環25-羥基維生素D水平和尿酸水平存在負相關。

3.5　維生素D缺乏與脂代謝異常

目前雖有多項研究結果顯示血清維生素D缺乏與血脂水平有關，但與血脂成分的相關程度尚無定論。研究表明，血清25-羥基維生素D水平與甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關[19]。John等[20]在居住于英國的南亞人中發現，當校正了血糖、飲食、2型糖尿病的生活方式和危險因子、缺血性心臟病等因素后，血清25-羥基維生素D水平與空腹載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)AI正相關，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平無關。

4　維生素D缺乏與心血管疾病

VDR廣泛分布于人體內多種組織，包括血管平滑肌、血管內皮及心肌細胞。動脈粥樣硬化發展機制的研究表明，維生素D可調節基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達[21]。炎癥反應中活化的巨噬細胞分泌MMPs，在粥樣硬化過程中破壞血管壁膠原纖維，引起斑塊破裂，導致血栓形成，參與血管壁和心肌重構[22]。Timms等[23]對維生素D缺乏患者進行為期3個月的維生素D3注射治療，1年后測其血漿MMP-9、MMP-9組織抑制因子和C-反應蛋白平均值，這些數值均較治療前有顯著下降，說明維生素D對抑制炎癥反應及避免粥樣硬化發生有益。已有研究證實，1,25-二羥基維生素D3可阻斷血管平滑肌細胞的生長和增殖，防止血管鈣化，對抑制血管鈣化有很好的治療和預防作用。

5　維生素D缺乏與自身免疫疾病

VDR幾乎表達于所有免疫細胞。維生素D調節作用的失衡與自身免疫疾病的發病有密切關系。系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及全身多系統的自身免疫性疾病。我國有研究顯示，SLE患者血清維生素D水平明顯低于正常對照組[24]。動物實驗也證明，SLE活性維生素D與大劑量激素的治療效果相似，可減輕狼瘡鼠蛋白尿、關節腫脹及腎損害[25]。

類風濕性關節炎的免疫紊亂多始于Th1細胞激活，進而產生一系列炎癥效應，維生素D缺乏可加重Th1引起的免疫反應。動物實驗證明，VDR缺乏的小鼠軟骨及滑膜損害更嚴重[26]。研究發現，維生素D缺乏在非高加索人及抗環瓜氨酸肽抗體陽性的患者中更常見，而且疾病的活動度及損害評分與血清維生素D水平呈負相關[27]。此外，還有報道表明，維生素D缺乏與炎癥性腸病、系統性硬化病、未分化結締組織病、白塞病、干燥綜合征、家族性銀屑病、強直性脊柱炎等自身免疫性疾病的發生、發展有關[26,28,29]。

6　維生素D缺乏與腫瘤

維生素D通過多種機制發揮抗腫瘤作用。一項納入17 332例腫瘤患者的薈萃分析表明，體內維生素D水平較高(≥30 ng/ml)者乳腺癌、直腸癌和淋巴癌的死亡風險明顯低于維生素D水平低(<15 ng/ml)者，并且較高維生素D水平與腫瘤的預后指標(生存、復發和轉移等)顯著相關[30,31]。有廣泛的流行病學證據支持維生素D包括日照對許多癌癥預防的重要性。與生活在高緯度的人相比，生活在低緯度的人罹患霍奇金淋巴瘤、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和其他組織癌癥的風險明顯增加，且更易死于這些癌癥[32]。

7　維生素D研究進展

維生素D缺乏與很多疾病均有相關性。維生素D缺乏與健康狀況密切相關已經得以證實[33]，但仍需大樣本隨機對照試驗來解決其在骨骼外疾病中效應的爭議，并得出非骨骼健康益處的最佳劑量。隨著醫學的發展，還需要更多的研究來進一步確定維生素D缺乏與非骨骼疾病之間的關系。